Bunion, ki ga morda imate nesrečo vedeti, je koščasta rast, ki se oblikuje v dnu vašega velikega noga. Ko začne ta udarec dražiti preostalo stopalo, mora iti.
Sorodne vsebine
- Stopnja prevelikega odmerjanja heroina v ZDA skoraj četverica
- Države z medicinsko marihuano imajo manj smrti proti bolečinam
- Vence črne mambe premaga morfij kot protibolečinsko sredstvo
Zmagovanje bi bila tukaj pravilna reakcija. Na bolečinski lestvici se bunionektomija ne primerja z odrezanimi okončinami; niti ni posebej zdravstveno tvegano. Ker pa "vključuje britje odvečne kosti in rezanje velikega noga na polovico ter pripenjanje nazaj, " pravi David Soergel, glavni zdravnik farmacevtske družbe Trevena Inc, "gre pravzaprav za zelo bolečo operacijo." Zaradi kakovosti je popolna operacija, s katero lahko preizkusimo vrhunska nova sredstva proti bolečinam - na primer Oliceridine, najnovejšo in najbolj obetavno opioidno spojino Trevena.
Že več kot 200 let so zdravniki bolečine svojih bolnikov pomirili z morfijem, zdravilom, izoliranim iz opijskega maka in poimenovanim po Morpheusu, grškem bogu sanj. Morfij je na splošno doživel svoj sloves učinkovitega protibolečinskega zdravila. A zaradi tega, kako deluje na centralni živčni sistem, ima tudi morfij številne razvpite stranske učinke, od slabosti do življenjsko nevarne respiratorne depresije do zasvojenosti. Tako so se leta 2014 Soergel in njegova ekipa odpravili na varnejše in učinkovitejše protibolečinsko sredstvo. Upanje je bilo, da bi Oliceridin lahko zagotovil enako ali boljše lajšanje bolečine kot morfin, hkrati pa zmanjšal te grde stranske učinke.
V preskušanju je 330 bolnikov z bunionektomijo po operaciji dobilo bodisi oliceridin, morfij ali placebo. Tisti, ki so prejeli katero koli zdravilo, so poročali o lajšanju bolečine v nekaj minutah (v nasprotju z urami za slabe duše, ki so prejemale samo placebo). Medtem ko so bolniki, ki so prejemali 4 mg morfija, poročali, da je trajalo približno pol ure, da so čutili kakršno koli olajšanje, so pacienti, ki so prejemali 4 mg Oliceridina, poročali v povprečju le dve minuti. Oliceridin, ki je bil zasnovan tako, da je izkoristil novo razumevanje temeljnih nevroznanosti opioidov, se je na koncu izkazal za približno trikrat močnejši protibolečini kot morfij. Še bolje je bilo, da so strokovno pregledane študije pokazale, da je veliko manj verjetno, da bo povzročil nevarne stranske učinke.
Rezultat "bi lahko bil pomemben napredek v opioidni farmakoterapiji", so junija leta Soergel in njegovi sodelavci poročali v reviji PAIN . Potencial drog so razširili v izvlečku druge študije, ki so jo predstavili oktobra 2016 na letnem srečanju Ameriškega društva anesteziologov. "Ta nov mehanizem delovanja bi lahko povzročil ... hitro, učinkovito analgezijo z izboljšano varnostjo in prenašanjem, " je zapisala ekipa.
Danes je oliceridin edina opioidna spojina, ki se testira na ljudeh. Zdaj je v kliničnih preskušanjih faze III, rezultati pa bodo zapadli v začetku leta 2017; če bo šlo vse v redu, bi ga lahko po besedah soustanovitelja Trevena Jonathana Violina na trg pripeljali v naslednjih nekaj letih. Potencial drog je velik. Oliceridin - in druge podobne spojine - bi lahko bile le prvo izmed številnih zdravil z močnim lajšanjem bolečine zaradi morfija, vendar veliko manj uničujočih stranskih učinkov. Vse to nam je omogočilo novo razumevanje nevroznanosti, ki stoji za temi spojinami. "To bi lahko bilo prvo, kar bi si lahko predstavljali kot nov razred opioidov, " pravi Violin.
In resnica je, čas je že.
Tableta Vicodin, eden izmed številnih opioidov na recept na trgu danes. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Revolucija na čakanju
Malo je elementov medicine, ki niso napredovali od 19. stoletja. Danes zdravniki delajo v antiseptičnih operacijskih dvoranah in posegajo po antibiotikih za boj proti okužbi, namesto kostnih žag za odstranjevanje gangrenskih okončin. Sodobna anestezija je prefinjena medicinska izmišljotina v primerjavi s kloroformom na krpi ali posnetku viskija. Kadar pa gre za zdravljenje hude bolečine, se še vedno zanašamo na isto gotovo snov, ki jo uporabljamo že od najmanj 3400 BCE: opij.
Obstaja razlog, da smo bili do te rože tako zvesti: deluje. Ljudje so že od antike uporabljali moč opijskega maka za lajšanje bolečin, zdravljenje bolezni in ustvarjanje evforije. Sumerska civilizacija je mak poznala kot hul gil ali "rastlino veselja" pred več kot 5000 leti; v grških artefaktih so vidni namigi maka, ki segajo do 1500 pred našim štetjem rimski zdravniki v prvem in drugem stoletju CE priporočajo opiju, pomešan z vinom pred amputacijo okončin. Leta 1784 je britanski kirurg James Moore zabeležil prvo znano uporabo opija za lajšanje bolečin po operaciji.
Leta 1805 je nemški farmacevt Friedrich Serturner igro spremenil z izolacijo morfija iz opija. Drugi uspehi v tem stoletju bi se razširili na ta uspeh in izboljšali dostavo in destilacijo te močne spojine. V 1850-ih letih je razvoj hipodermične brizge omogočil, da se natančne odmerke morfija dostavijo neposredno v bolnikov krvni obtok, kar bi bilo ključno za amputacije v bolnišnicah med ameriško državljansko vojno. V 1890-ih letih se je morfin razširil v paleto zdravil, podobnih morfinu, ki so jih skupaj poznali kot opioidi.
Skupaj je ta komplet zdravil, ki so danes na voljo v obliki tablet, injekcij, lizalic in obližev, spremenil zdravljenje bolečine. A olajšave, ki jo prinašajo, ni brez stroškov. Morfij bi se izkazal tudi s temno plat. Tudi v 19. stoletju je bila zasvojenost med vojaki dovolj razširjena, da si je prislužila »vojakovo bolezen«.
Danes je odvisnost od morfija bolezen Amerike. V ZDA sta pretirano predpisovanje in zloraba opioidnih zdravil privedla do vse večje krize odvisnosti. Od leta 1999 se je število smrtnih prevelikih odmerkov opioidov v ZDA štirikrat povečalo. Torej naj bo število receptov napisano za opioidna zdravila proti bolečinam. Po besedah Debre Houry, direktorice Nacionalnega centra za preprečevanje in nadzor poškodb pri CDC, je bilo v letu 2013 napisanih 249 milijonov opioidnih receptov - dovolj, da ima vsak polnoletni Američanka svojo steklenico. In mnogi, ki so zasvojeni s temi zdravili, preidejo na cenejšo in nevarnejšo drogo na črnem trgu: heroin.
V 1890-ih so Bayerjevi farmacevtski izdelki začeli tržiti heroin - ki ga pridobivajo z uporabo kemičnega procesa acetilacije na morfiju - kot domnevno močnejše in manj zasvojenost z morfinom. Heroin bi se izkazal za približno dva do štirikrat močnejši od morfija, toda trdi, da bi bil manj zasvojen, bi se dramatično izkazal za neutemeljenega. Leta 2015 je ameriško združenje medicine odvisnosti ocenilo, da je skoraj 600.000 Američanov zasvojenih s heroinom. Glede na poročilo Surgelovega generala o odvisnosti, objavljeno novembra, je več kot 28.000 Američanov umrlo zaradi uporabe opioidov ali heroina na recept.
Kaj lahko storimo pri tej epidemiji močno zasvojenih, pogosto usodnih protibolečinskih sredstev? Mogoče bi si očitno odgovorili, da bi se odrezali opioidi. Težava je v tem, da bolnik lahko nosi le toliko bolečin, do zdaj pa so bili na voljo le opioidi, ki ga lajšajo.
A to se bo morda kmalu spremenilo. Nove raziskave osnovnih molekulskih mehanizmov opioidov so omogočile odkritje novih spojin, ki bi lahko le omogočile lajšanje bolečine brez nekaterih najhujših stranskih učinkov tradicionalnih opioidov. (Znanstvena pisateljica Bethany Brookshire je pred kratkim pisala o nekaterih teh novih spojinah za Science News .) Če bo ta raziskava obrodila sadove, bo morfij kmalu lahko šel po poti žage kosti 19. stoletja, kar bo omogočilo revolucijo novih zdravil, ki ne povzročajo fizična odvisnost in pri kateri je nemogoče predozirati. Zdravila, pri katerih bo tveganje za zasvojenost zanemarljivo ali celo v celoti izginejo.
Če izvlečejo zunaj.
Laura Bohn v svojem laboratoriju na Raziskovalnem inštitutu Scripps. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Dvojna vrata
Tradicionalni opioidi - vključno z morfijem, močnim sintetičnim fentanilom in Vicodinom, ki jih dobite pri svojem zobozdravniku - delujejo tako, da se vežejo na opioidne receptorje v živčnem sistemu. Ti receptorji so v treh okusih: mu, delta in kappa. Na mu-opioidni receptorji opioidi delujejo svojo magijo in aktivirajo kaskado celične signalizacije, ki sproži njihove blažilne učinke. V jeziku nevroznanosti so opioidi »agonisti« mu-receptorjev, v nasprotju z »antagonisti«, ki so spojine, ki se vežejo na receptor in ga blokirajo ter preprečujejo celično signalizacijo. Ko se opioid veže na mu-opioidni receptor, na koncu zmanjša glasnost na živcih, ki sporoča bolečino. To je seveda želen učinek.
Žal to še ni vse. Opioidi sproščajo tudi nevrotransmiter dopamin, kar povzroča evforijo in lahko privede do zasvojenosti. Te spojine tudi zavirajo živčne celice, da bi bolj streljale, tudi v delih možganov, ki uravnavajo dihanje - kar je lahko nevarno. Vzemite preveč opioida in prenehate dihati in umirate; to je tisto, kar je predoziranje. CDC ocenjuje, da zaradi prevelikega odmerjanja z opioidi vsak dan umre 91 Američanov. Neželeni učinki segajo od zaprtja do slabosti do hitrega razvoja tolerance, tako da so za enak učinek potrebni vedno večji odmerki.
Dolgo je veljalo, da je to samo paketni posel. Da bi dosegli lajšanje bolečine, ste morali živeti s stranskimi učinki, saj so bili posledica signalizacije mu-opioidnih receptorjev. Nato je prišla Laura Bohn, ki je postavila oder za novo znanost lajšanja bolečin.
Leta 1999 je bil Bohn podoktorski raziskovalec v laboratoriju Marc Caron na univerzi Duke, ki je preučeval, kako deluje opioidni receptor na miših. To je bila osnovna raziskava v tistem času - torej to ni bilo izvedeno kot del načrta za razvoj novih zdravil proti bolečinam. Kot pravi, se je za zmanjšanje proračunskih sredstev zgledovala takšna znanost zaradi znanosti. "Se spomnite iz osemdesetih let prejšnjega stoletja, vsi politiki bi rekli:" Daj miško na vročo ploščo, kako lahko to pomaga? "Pravi Bohn, ki je zdaj farmakolog na raziskovalnem inštitutu Scripps v Jupiterju na Floridi. "No, tako to pomaga."
Takrat so raziskovalci vedeli, da v signalizaciji opioidnih receptorjev sodelujeta dva proteina: protein G in drugi, imenovan beta-arestinin. Da bi raziskal funkcijo beta-arestinina, je Bohn vzel skupino miši, ki je izvajala beta-arestinin - živali, ki so bile gensko manipulirane, tako da njihova telesa ne vsebujejo beta-ареstina - in jim dal morfij skupaj s kontrolno skupino navadnih miši. Dobro je bilo znano, kako so miši reagirale na morfij, zato bi vsak drugačen odziv pri izločilnih miših dajal namige o vlogi beta-arestina.
Ko jim daste morfij, običajne miši običajno tečejo naokoli. Mišice s knockoutom niso. "Ko smo začeli zdraviti živali z morfijem, je bila resnično očitna razlika med divjimi vrstami in tistimi, ki jim primanjkuje beta-arestina, " pravi Bohn. "Očitno v trenutku, ko je šestletni otrok stopil v laboratorij in rekel:" Te miši se razlikujejo od drugih miši. "" Kasnejše raziskave so pokazale še obetavnejše znake: Izpadle miši so pokazale manj zaprtja in respiratorne depresije, ko danih morfija, morfin se je izkazal za močnejšega pri lajšanju bolečine.
Nenadoma se je pokazalo, da hipoteza z dvoreznim mečem ni nujno resnična. Zdi se, da učinki opioidov ne bi smeli biti paketni dogovor - nekatere želene učinke lahko zavrnete, druge pa pustite. Kot pravi Trevina violina: "Ker ni bilo beta-arestina, je bil morfin boljše zdravilo."
Ključno odkritje je bilo, da opioidni "receptorji niso vklop / izklop stikala, " razlaga Bohn. "To ni" ključavnica in ključ ", kjer ključ vstopi in zaklene ključavnico in se le odpre." Namesto tega je receptor kot dvojna vrtna vrata, ki se lahko odprejo na dve poti, G-protein in beta-arestinin poti. Z morfijem odklenete vrata, ki se odprejo kot eno enoto na obe poti. Spremenite vrata, tako da bo beta-arestininska stran ostala zaprta - kot pri Bonovih izločilnih miših - in lahko se odprete samo poti G-beljakovin in izkoristite ključne koristi morfija z manj stranskimi učinki.
Morda ne bo vedno tako, pravi Bohn, da se bodo neželeni učinki in želeni učinki lepo razdelili na beta-arestinin in G-proteinsko signalizacijo na vsakem receptorju. Toda "to so stvari, ki se jih moramo naučiti, " pravi, da nas to nekako vrača k temeljnim raziskavam in resničnemu razumevanju fiziologije. "
Težava je v tem, da samih vrat mu-receptorjev pri ljudeh ne morete spremeniti; za to bi bila potrebna genetska manipulacija pred rojstvom. Zato je bil potreben drugačen nabor ključev: nova zdravila, "pristranski agonisti G-proteina", ki bi odprli samo stran G-beljakovin in vrata Pandorine škatle škodljivih stranskih učinkov varno zaklenili. Leta 2004 je Bohn začel iskati te ključe; se ji bodo leta 2008 pridružili tudi ljudje na Treveni. "To so usmerili v pot razvoja drog, jaz pa sem jo usmeril na akademsko pot, " pravi Bohn. "Mislim, da se vsi nekako srečujemo in vidimo, da da, to obljubljamo."
Zavajajoč oglas za Vicodin, objavljen leta 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) Novi morfij (i)
Oliceridin trenutno dosega korak naprej pred svojimi konkurenti. Vendar to ni edino obljubljeno zdravilo. Glede na delo, objavljeno v septembru v reviji Nature, se zdi, da druga spojina, znana kot PZM21, zavira dihanje - kar pomeni upočasnjeno ali ovirano dihanje - v manjši meri kot celo oliceridin pri glodalcih. Obstajajo tudi znaki, da bi lahko bil manj donosen, torej manj zasvojen od tradicionalnih opioidov.
Tako kot Oliceridin je tudi PZM21 opioidna spojina pristransko agonistična, vendar ima drugačno kemijsko strukturo. Znanstvenikom še vedno ni jasno, kakšna razlika v strukturi je posledica različnih učinkov obeh spojin, je povedal farmakolog Brian Shoichet z kalifornijske univerze v San Franciscu, eden od avtorjev študije Nature . "Razen klinične uporabe so PZM21, [Oliceridin] in drugi molekul orodij, ki nam lahko pomagajo razumeti biologijo zasvojenosti, " pravi. "Skupaj s pravo farmakologijo bi lahko resnično razširili naše možnosti za odkrivanje zelo novih molekul, ki dajejo zelo nove biološke učinke."
Druge raziskovalne smeri presegajo Bohonov pristranski agonistični pristop. Na Univerzi v Maryland School of Pharmacy je raziskovalec Andrew Coop več kot desetletje delal na sintetičnem opioidu, imenovanem UMB425, in uporabil ravno nasproten pristop raziskovalcev, ki delajo na pristranske agoniste, kot sta Oliceridine in PZM21. Namesto da bi zasnoval drogo, ki je vedno bolj selektivna za dosego določene poti, se vpraša, "kako je s tem, da gremo po drugi poti in zadenemo drugo tarčo, ki jo modulira?" Ta pristop - z uporabo enega zdravila, da zadene več receptorji - je znana kot polifarmakologija. Rezultat je zdravilo, ki pri glodalcih vsaj lajša bolečino kot morfij z manj razvoja tolerance.
In to je samo vrh revolucije proti bolečinam. Drugi primer polifarmakološkega pristopa je delo Stephena Husbandsa, medicinskega kemika na univerzi Bath. Njegova spojina BU08028 je strukturno podobna buprenorfinu, zdravilu, ki se uporablja za zdravljenje motenj uporabe opioidov. Deluje tako na mu-opioidni receptor kot na nociceptinski receptor, ki je povezan z opioidnimi receptorji. Pri opicah so možje pokazali, da BU08028 lajša bolečino, ne da bi povzročal odvisnost, zasvojenost ali depresijo dihanja.
Nova zdravila proti bolečinam so lahko le začetek. Številni receptorji v možganih - vključno z receptorji za dopamin, serotonin in kanabinoid - se lahko usmerijo tudi s pristopom pristranskega agonista, kar lahko prinese boljše antidepresive ali druga zdravila. Trevena že preučuje spojino, ki deluje kot pristranski agonist na delta-opioidnem receptorju kot možno zdravilo za migrenski glavobol, poroča Violin. Prejšnja zdravila, ki so ciljala na receptorje za delto, so povzročila epileptične napade, toda spojina Trevena ne (teorija je, da so napadi nastali zaradi signalizacije beta-arestina).
Coop, ki upa, da bo UMB425 preizkusil na primatih in nekega dne na ljudeh, pravi, da je konkurenca dobra stvar. "Dobro je, da se vsi ti različni mehanizmi premikajo naprej, " pravi. "Povečuje naše možnosti, da bo eden od teh dejansko uspel."
Odmerek previdnosti
Potencial za te opioide naslednje generacije je velik. Toda pri razvoju zdravil ni zagotovljeno nič. Olikeridin bi lahko v kliničnih preskušanjih naletel na nepredvidene težave; UMB425 se lahko izkaže za preveč zasvojenost ali preveč strupeno za ljudi. Kemičar na črnem trgu bi lahko sintetiziral eno od teh novih spojin in povzročil regulativni učinek. (To ni nobena abstraktna težava: DEA je lani začasno objavila namero, da bo aktivne sestavine rastline Kratom vključila v omejevalni seznam I po poročilu ljudi, ki rastlino uporabljajo za zdravljenje bolečine ali opioidne odvisnosti. To bi lahko oviralo raziskave mitraginina psevdoindoksil, še en obetaven nov opioid na osnovi spojin, ki jih najdemo v Kratomu.)
Glede na nekaj dvomljivih industrijskih obljub o zasvojenosti in protibolečinskih zdravilih v preteklosti, je Bohn še posebej previden, če bi zahteval preveč, prehitro. "Glede tega sem zelo konservativen, ker mislim, da moramo biti zelo previdni, da ne bomo ponavljali preteklih težav in preprodajali opiata in trdili, da ne bo zasvojen - kot to počnejo nekatere družbe, " pravi. Njena filozofija naprej je, da domneva, da bodo vsa ta zdravila imela nekaj tveganja za zasvojenost in da jih je treba ravnati previdno. Hkrati pa tudi, če zasvojenost ostane nevarna, bodo zdravila, ki odpravljajo druge neželene učinke, še vedno velik korak naprej.
Kljub temu Bohnov pristop postavlja ključno vprašanje: Ali se lahko odvisnost kdaj ublaži v celoti - ali bodo protibolečinske tablete vedno tvegale temne posledice? Povezava obeh se zagotovo zdi znanstveno mogoča, pravi Coop, glede na trenutne modele pristranskega agonizma in polifarmakologije. Toda odvisnost je večplastna zver in vedno bi se lahko pojavile nove komponente, ki jih še ne razumemo. Morda ni čarobnega krogla, priznava Coop. "Obstajalo je več lažnih zori glede ločevanja želenega od neželenih učinkov opioidov, " pravi, "in sedanji pristopi morda ne bodo pomenili zdravljenja ljudi na kliniki."
Z drugimi besedami, malo je navdušenja, vendar morfija ne pošiljajte v dvorano medicinskih radovednosti še. "Mislim, da bi morali nadaljevati previdno, a tudi uresničiti ogromno priložnosti, " pravi Bohn. "To je resnična priložnost za razvoj farmacije."
Urednikova opomba, 16. januar 2017: Zaradi napak pri urejanju fotografije je sprva zapisano, da je oglas Vicodin, ki je bil objavljen v medicinskem časopisu North Carolina, objavljen leta 1940. Pravzaprav je tisto leto začelo objavljati.
