Rudolph E. Tanzi, direktor oddelka za genetiko in staranje v Splošni bolnišnici Massachusetts, profesor nevrologije na Harvard Medical School in izstopajoča figura na področju Alzheimerjeve raziskave, noče igrati klavirja. Da, on je izredno predan glasbenik, ki je resno razmišljal o glasbeni karieri, preden se je podal v znanost. Igral je klaviature z rockovsko skupino Aerosmith in se zataknil v oddaji "Tonight Show z Jayom Lenojem." Vsak dan doma trenira na ročno izdelanem koncertnem koncertu Bösendorferja.
Iz te zgodbe
[×] ZAPRTA
Duos Alzheimerjev v krožniku je preboj za preizkušanje novih načinov zdravljenja
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi in Doo Yeon Kim
Toda stari klavir v laboratorijskem salonu v bližini njegove pisarne? Tanzijevo mnenje ima instrumentalni ekvivalent nevrodegenerativne bolezni. "Zveni grozno, " pravi. "Tinny, balkan, čisto naravnan. Ne bom ga igral. "Prosim? Samo nekaj palic? "Imam svoje standarde, " mrmra. "Nočem se sramovati."
Nazadnje se vdihne in začne v jazzovski klasiki, "okrog polnoči". Vse to prijetno ogrevanje in balada zveni čudovito, z elegantnimi harmonijami in rezervno, iznajdljivo osnovo. Nadaljuje z Milesom Davisom, Billyjem Joelom. Znanstveniki in študentje od drugod po tleh tečejo v bivalni prostor, da poslušajo, in ko Tanzi konča, so izbruhnili v aplavz. Tanzi, ki je stara 57 let, je videti srečna, fantična in morda olajšana. Iz raztrganega klavirja je odpel čarobne zajce pesmi.
"Rudy je nekakšen genij, " pravi njegov tesni sodelavec Doo Yeon Kim, ki deluje po hodniku. Kim glasbeno, znanstveno pravi: "Rudy ima vedno velike ideje, vedno želi preizkusiti nove stvari." 45-letna Kim se pogosto nasmehne, govori z močnim korejskim naglasom in zdi se, da je večno pripravljena preiti v tek. Sam meni, da je moški iz buče in buče. "Osredotočim se na znanost, " pravi. "Vloga Rudija je vizija, moje podrobnosti."
Kontraputalizem para se je izkazal za beg. Tanzi in Kim sta zasnovala revolucionarno orodje za spopadanje z Alzheimerjevo boleznijo, vodilnim svetovnim povzročiteljem senilne demence in medicinsko krizo, ki postaja vse večja, ko se v starost prikradejo gromozanski otroški boomerji. Nova tehnika, inovativna vrsta celične kulture, je bila konec lanskega leta poročena mednarodnemu priznanju v prestižni reviji Nature, velja za najbolj prepričljiv in uporaben laboratorijski model, ki so ga izumili nevrodegenerativno bolezen. Raziskovalcem ponuja priložnost, da spremljajo potek Alzheimerjeve bolezni brez primere biokemičnih in genetskih podrobnosti ter hitro in poceni preizkusijo tisoče potencialnih načinov zdravljenja, ki bi lahko blokirali ali vsaj upočasnili njegov maligni napredek. "To je fantastičen model z velikim potencialom za testiranje novih zdravil, " pravi Sangram Sisodia, profesor in Alzheimerjev raziskovalec na Univerzi v Chicagu. "To je zlata priložnost, kakršne še nismo videli."
Naročite se na revijo Smithsonian zdaj že za samo 12 dolarjev
Ta zgodba je izbor iz decembrske številke revije Smithsonian.
NakupNova jed z imenom "Alzheimerjeva jed v krožniku" vsebuje kolonije gensko manipuliranih človeških možganskih celic, ki rastejo v treh dimenzijah v gooey gelu. Ko minevajo dnevi, celice začnejo prikazovati dve najpomembnejši značilnosti Alzheimerjeve bolezni: plake in zaplete. Mikroskopske plošče, ki tvorijo okrog in med celicami, sestavljajo odlomljene beljakovinske fragmente, ki jih imenujemo amiloid-beta in so tako živahne in nepopustljive kot brsti v puranovem burgerju, medtem ko se znotraj možganskih celic razvijajo podobne trdne in drobne zanke in izgledajo kot zviti kosi žice. Plake in zaplet so iste diagnostične napake, ki jih je nemški nevrolog Alois Alzheimer opazoval pred več kot stoletjem, ko je pod mikroskopom pregledal obducirane možgane bolnikov, ki so trpeli zaradi bolezni, ki nosi njegovo ime. Doslej pa znanstvenikom ni uspelo ustvariti obeh elementov motnje v enem samem laboratorijskem modelu - ne v celicah, ki se razmnožujejo v petrijevih posodah, ne v gensko inženirskih miših (ki tvorijo samo obloge, ne zaplete). "Zelo sem navdušen, " pravi Sam Gandy, direktor Centra za kognitivno zdravje Mount Sinai v New Yorku. "Končno lahko dobimo ključne značilnosti človeške patologije, ki je nismo mogli rekapitulirati pri miših. To je močan sistem. "
V laboratoriju Tanzi in Kim so možganske celice, ki rastejo v 3-D v posodi, geni za družinsko Alzheimerjevo bolezen. Vsaka od teh slik mikroskopa kaže različno koncentracijo na grozdu nevronov (zelena) in strupeno amiloidno ploščico (rumena / oranžna). (Dr. Doo Yeon Kim in dr. Rudolph Tanzi, Splošna bolnišnica Massachusetts) Prelomno delo je še en vrhunec Tanzijeve smešno plodne kariere, v kateri je pomagal loviti in izolirati skoraj vse glavne gene, za katere je zdaj znano, da so povezani z Alzheimerjevo boleznijo. Razvoj tudi Kim označuje kot vzhajajočo zvezdo na močno konkurenčnem področju in se zavzema za prepričanje, da je bilo zapustiti varnost in poznavanje Južne Koreje pred leti prava stvar. "Moja žena se je takrat šalila, če gremo v ZDA, zakaj ne na Havaje? Vreme je tam veliko boljše kot v Bostonu, «pravi Kim. "Toda na Harvardu se počutiš, kot da si v središču vsega." Njegova žena, Dong Eun Lee, ima dobro službo kot farmacevt. Njegova hči Helena ljubi biti ameriška srednješolka s svobodo prehoda "farmacevta" in "znanstvenika" s svojega seznama poklicnih stremljenj.
Pot do Alzheimerjevega krožnika je bila pogosto naporna, preklopna in v obupu z obupom, toda na koncu Tanzi pravi: "podatki so govorili sami zase in tudi moji tekmeci so bili navdušeni." In za vse Kimove trditve o igranju i-dotterja do Tanzijeve poezije ključni idejni preskok ni prišel iz Rudija, ampak iz Dooja.
"Prihajati sem, " pravi Kim, "je bila najboljša odločitev, kar sem jih kdaj sprejela."
**********
Potrebe po novih zdravljenjih so velike. Približno pet milijonov Američanov je zbolelo za Alzheimerjevo boleznijo, ta številka pa naj bi se v naslednjih 30 letih podvojila. Večina jih je starejših od 65 let in trpijo zaradi pozne oblike bolezni, ki je posledica večkratnih in še vedno skrivnostnih zlomkov in žalitev, ki trajajo desetletja, da razkrojijo možgane; vendar je majhen delež, približno 5 odstotkov, žrtev dedne Alzheimerjeve bolezni, ki nosi eno redkih genetskih mutacij, ki lahko povzročijo demenco do 50. leta ali celo mlajše - takšno osebno apokalipso, ki jo je v filmu Še vedno Alice upodobila Julianne Moore . Neposredni stroški oskrbe z nacionalno obremenitvijo za demenco so ogromni, danes znašajo približno 225 milijard dolarjev na leto in predvidoma bodo do leta 2050 dosegli milijon trilijonov dolarjev. Kljub temu pa Alzheimerjevi bolniki ne morejo brez skrbi: bolezen napreduje od zgodnjih faz kronične pozabe, ponavljanje vprašanj, izgubljanje stvari in rast tesnobnosti in razdražljivosti, stopnjevanje nesposobnosti pri vsakodnevnih opravilih, kot je vožnja ali iskanje poti domov, morda paranoičen, preplašen z zablodami, ki jih tvoji ljubljeni kradejo ali varajo, da potrebujejo pomoč pri kopanju, negovanju, hoditi na stranišče ali jesti. "V povprečju traja osem do deset let, a sčasoma je pacient v vegetativnem stanju, ne more hoditi ali govoriti, " pravi R. Scott Turner, direktor programa za motnje spomina na univerzi Georgetown.
"Če s tem ne storimo ničesar, nas bo to pohabilo, " pravi Anne B. Young, nekdanja vodja nevrologije pri Mass Generalu, "in tisti, ki ne bodo preboleli Alzheimerjeve bolezni, bodo prizadeli ravno toliko tistih, ki to počnejo. "
**********
Paradoksalno ali primerno je, da je Tanzi med vrstniki znan po izjemnem spominu. "Rudy ima enega najbolj podrobno naravnanih spominov, kar sem jih kdaj poznala, " pravi Wilma Wasco, nevrogenetska specialistka s Harvarda. "Spominja se dokumentov, ki jih je prebral pred 25 leti, kdo so bili avtorji, kaj so našli, kaj so bile sprotne opombe - kar v resnici ni značilno." Tanzi je v otroštvu opustil svoje retencijske sposobnosti, ko je delal za zdravniško prepisovanje svojih staršev v Cranston, Rhode Island. "Spomnil bi si vse te medicinske izraze, " pravi. "To me je zanimalo za medicino in znanost."
Zaljubil se je tudi v glasbo. "Pri devetih letih sem začel igrati harmoniko, kot dober italijanski fant, " pravi. Hitro se je izboljševal. Oče mu je kupil večjo harmoniko. Leto ali dve pozneje ga je oče vprašal: Torej, ti je še vedno všeč harmonika? Ja, rekel je mladi Rudy. "Nato je vprašal, kaj misliš, naj ti priskrbim opico in skodelico, da boš šel z njo?" Rudy se je ob očetovi zamisli odpovedal na druge klaviature in na jazz. Vzel se je klavirja in obvladal orkester Hammond, ki je elektronska različica orgle in je zelo težko igrati. "Res je čudno slišati nekoga tako dobrega, kot je on na organih Hammonda, " pravi Joe Perry, glavni kitarist v Aerosmithu. "Rada se jamram z njim. Navdihuje me, da preizkušam nove stvari na kitari. "
Tanzi, ki je posnel z Aerosmithom, spremlja vodilnega kitarista skupine Joea Perryja na dobrodelnem koncertu leta 2012. (Vljudnost Rudolph Tanzi) Na univerzi v Rochesteru je Tanzi pridobil diplomo iz mikrobiologije in zgodovine, ko je pisal diplomsko nalogo o Francu Mesmerju, nemškem zdravniku iz 18. stoletja, ki je promoviral idejo o "živalskem magnetizmu" in iz katerega izhaja beseda mesmerize. Tanzi ostaja očaran - očaran? - nad alternativnimi načini razlage resničnosti. Redno bere mistična dela Carlosa Castanede. Meditira, vadi lucidno sanje in sodeluje z novodobnim superzvezdnikom Deepak Chopra. Napisali sta dve knjigi, ki združujeta poljudnoznanstvo in samopomoč - Super Brain in pravkar objavljeni Super Genes - ter potujeta po svetu kot ekipa in govorita o naravi zavesti. "Skupaj pokaževa pse in ponija, " pravi Chopra. "Je zelo razmišljujoč mislilec in bolj odprt kot celostni znanstveniki do holističnih idej. Postali smo prijatelji. «Vendar ne bo pomote. Ko gre za svoje raziskovanje, Chopra pravi: „Rudy je zelo natančen in v jeziku zelo previden. Izjemno ambiciozen znanstvenik. "Od mnogih Tanzijevih prizadevanj, Chopra pravi, " znanost je njegova ljubezen številka ena. "
Super geni
Avtorji uspešnice New York Timesa "Super Brain" predstavljajo pogumno novo razumevanje naših genov in kako preproste spremembe življenjskega sloga lahko spodbudijo genetsko aktivnost. Skok v "radikalno blaginjo" je obljuba, ki čaka, da se izpolni.
NakupKot študent na medicinski fakulteti na Harvardu je Tanzi sodeloval z genetikom Jamesom Gusello ("eden mojih junakov", pravi Tanzi), in leta 1983 je njihova ekipa pridobila mednarodno priznanje, da so postali prvi znanstveniki, ki so kdaj našli približno genetski naslov bolezenska lastnost z naključnim ribolovom skozi zmeden megalopolis človeškega genoma z označenimi koščki DNK. Gusella, Tanzi in njihovi sodelavci so s pristopom, ki je postal standard med genskimi kartiranci, pripisovali vir Huntingtonove bolezni, dedne nevrodegenerativne motnje, ki je ubila ljudskega pevca Woodyja Guthrieja, na mesto na kromosomu 4, od 23 parov kromosomov ki sestavljajo človeški genom in se skoraj vse človeške celice zvijajo.
Tanzi je od tega vznemirljivega zaporedja kariere svoje kartografske talente usmeril v dešifriranje kromosoma 21, ki ob dedovanju v treh izvodih povzroči Downov sindrom. Ko je ugotovil, da ljudje z Donom pogosto končajo tudi z Alzheimerjevo boleznijo, je Tanzi spoznal, da je našel življenje v življenju. Poiskal bo genetske korenine Alzheimerjeve bolezni, začenši s tesnobno povezavo s kromosomom 21. Poročil se je z endodontom, ločila sta se, poročil se je z nevroznanstvenico po imenu Dora Kovacs, svojo trenutno ženo. Imata hčerko Lylo, ki je v drugem razredu. Vsak konec tedna ji naredi palačinke. Nekoč, ko je Lyla imela ušesno okužbo, ji je naredil palačinko v obliki ušesa.
Tanzi, njegovi sodelavci in njegovi tekmeci so od poznih osemdesetih let prejšnjega stoletja identificirali tri različne gene, ki ob dedovanju v mutirani obliki neizogibno povzročijo različico Alzheimerjeve bolezni zgodaj. (Eden od njih se res nahaja na kromosomu 21, zato tudi bolniki z Downovim sindromom redno končajo z Alzheimerjevo napako.) Nobena od mutacij, ki jih najdemo pri teh treh genih, ni neposredno vključena v navadno starost Alzheimerjeve bolezni, vendar ker možgani bolnikov kažejo podoben mozaik mikroskopskih nepravilnosti, ne glede na to, kdaj bolezen udari, raziskovalci verjamejo, da imajo pacienti, ki so podedovali družinsko obliko bolezni, namige, ki so pomembne za vse.
Raziskovalci pravijo, da genetske mutacije motijo zmožnost možganov, da upravljajo z vsakodnevno trgovino in predelavo esencialnih beljakovin. Kot rezultat, odvečne količine beljakovin amiloid-beta, ki jih možgani običajno uporabljajo za zaščito - morda pred bakterijsko okužbo, kaže Tanzijeva raziskava - ne odplaknejo in ne reciklirajo, temveč namesto da se gumi skupaj v plaki okoli možganskih celic. Druga beljakovina, imenovana tau, se prav tako spremeni v lopute znotraj nevronov. Dendritične povezave med nevroni izmirajo, misel s kratkim stikom. Poškodovane možganske celice se razplamtijo in se nato zrušijo, kot drobni, umirajoči sonci. Možgani se skrčijo za 20, 30 odstotkov. Jaz sledi temu.
Toda kako natančno se začne predelava beljakovin? Ali so plaki najhujši storilci kaznivih dejanj ali so odvrnitev od pravega negativca, zapletov ali česa drugega? Še pomembneje je, kako lahko postopek ustavimo? Da bi odgovorili na to, so raziskovalci potrebovali dobro laboratorijsko mimiko bolezni, pa tudi s tremi gene bolezni v roki tega še vedno niso imeli.
**********
Kot podiplomski študent celične biologije na Korejskem naprednem inštitutu za znanost in tehnologijo, med najbolj konkurenčnimi univerzami v državi, je Doo Yeon Kim očaral nevrone. "So zelo zapleteni in se zelo razlikujejo od drugih telesnih celic, " pravi. „Mislil sem, da bom na nevronih opravil osnovno celično biologijo, da bom razumel njihovo vedenje. Preučil bom nevrodegenerativno bolezen, da bom razumel, kako umrejo. "Južna Koreja je imela nekaj nevroznanstvenikov, s katerimi je delal, toda Kim se je vključil sam. Z računalniško analizo je ugotovil gen, za katerega je menil, da ima lahko vlogo pri Alzheimerjevi bolezni. "Nekdo mi je rekel, o da, to je gen, ki ga Rudy Tanzi zdaj preučuje, " pravi Kim. »Rudy je bil v Južni Koreji zelo priljubljen, prava zvezda. Mislila sem, da bi morda morala poskusiti sodelovati z njim. «Kim je Tanzi poslala elektronsko sporočilo in zahtevala položaj v njegovem laboratoriju. Kim ni imela veliko upanja. Mislil je, da je moški, kot je bil Tanzi, bombardiran s pritožbami in reesumi. "Nisem si mislila, da ga bom slišala, " pravi Kim. "V enem dnevu se je vrnil k meni. Rekel je: mislim, da izgledaš dobro.
**********
Tanzi si je resnično želel boljšega modela za razumevanje Alzheimerjeve bolezni. Prav tako je želel dokaz za svojo hipotezo, da je presežek amiloid-beta v središču bolezni: da ni povzročil le plakov, ampak je s tem, da je tau zaviral gnilobe proteinov, posegel tudi v zanke. Se Hoon Choi, takratni podoktorski sodelavec v Tanzijevem laboratoriju, se je spomnil sestanka, ko je Tanzi šaljivo rekel: Ali ne bi bilo lepo pokazati, da amiloidna sekrecija povzroča tau patologijo? "Rudy se veliko šali, " pravi Choi, "toda to so hrana, ki jo lahko jemo."
Kim se je hotela preizkusiti v modeliranju Alzheimerjeve bolezni. On, Choi in Tanzi so razpravljali o možnih pristopih. Odločili so se za uporabo človeških nevronov, tvegan pristop: Take celice redko preživijo v petrijevih posodah za potreben dolg odvzem. Na srečo se bo še ena mlada raziskovalka iz Južne Koreje, mlada Hye Kim (ni povezana z Doo), v laboratorij pridružila dve leti in bi se lahko vrnila v zajamčeno službo: privoščila si je lahko, da se osredotoči na projekt, ne da bi se bala za svojo poklicno prihodnost če dokaže flop.
Raziskovalci so začeli s človeškimi nevroni, pridobljenimi iz matičnih celic, jih razsipavali v posameznih plasteh v kulturnih posodah in jih kopali v tekočini, pakirani s hranili. Nato so uporabili posebej zasnovane viruse za dostavo mutantnih kopij dveh različnih družinskih genov Alzheimerjeve bolezni v vsako celico. Nevroni so uspevali. Zrasli so v zanesljive celične linije. Zelo lepo. Toda čas je minil in celice niso ničesar počele. Brez znakov plakov. Niti sledu. "Lahko bi povedala, da je Young bil zelo depresiven, " pravi Kim. "Nekaj bi predlagala, rekla bi: Zakaj bi se trudila? To ne bo spremenilo. "
Kim se je takrat zgodil, če hočete. Mogoče je bil težava tekoči medij, je pomislil. Mogoče je potrebo po tem, da ga menjamo vsake tri dni, sčasoma izpiral kakršne koli dvomljive beljakovine, ki jih celice morda izločajo, preden bi se te beljakovine lahko zlepile v obloge. "Doo je naredil zelo preprosto opazovanje, " pravi Tanzi. "Možgani niso narejeni iz tekočine. To je gel. "Raziskovalci so celice premeščali iz posod v majhne vdolbinice, napolnjene z gelom. Ujemali so s parametri. Celice so bile videti srečnejše kot kdaj koli prej, tvorile so pernate dendrite, ki so pulzirali z merljivimi električnimi signali. Šest tednov je minilo, raziskovalci pa so dobili nekaj samega.
Tam je skozi konfokalni mikroskop nezgrešljiva slika: Celice so tvorile obloge. "Nisem mogel verjeti, kaj vidim, " pravi Tanzi. Pripravljeni so bili za objavo prispevka o njihovem in vitro pričaranju plakov. Dva tedna sta minila. Young Hye je pregledal celice in vzorčil njihove beljakovinske matrike. "Navdušeno me je poklicala, " pravi Kim. "Prvič in zadnjič je uporabila moje ime." Doo! Pridite hitro! Obstajajo tange tau! "Bil je eden redkih aha! trenutki v znanosti, "pravi Tanzi.
Kmalu je sledil še en triumf. Raziskovalci so pokazali, da če s protitelesi blokirajo izhod amiloid-beta, celice ne samo, da ne tvorijo plakov, tudi ne tvorijo zapletov. "Na najboljši možni način so potrdili idejo, da amiloidna nenormalnost poganja Alzheimerjevo bolezen, " je dejal Dennis Selkoe, še en Alzheimerjev raziskovalec na Harvardski medicinski šoli.
Tanzi in drugi so prepričani, da so zdravila, ki lahko modulirajo proizvod amiloid-beta. Ne blokirajte ga v celoti, pravi Tanzi. "Kot holesterol, " pravi. "Samo želite ga poklicati." Potrebujemo ekvivalent statinov, pravi on, - zdravila za zaviranje plakov v možganih, tako kot statini pomagajo odstranjevati obloge iz vaših krvnih žil. Tanzi zdaj sodeluje s skladom za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni pri pobudi, ki bo pregledala praktično vsa zdravila, odobrena s strani FDA, tam. "Ali gre za astmo ali bolečine v hrbtu, lahko vidimo, ali deluje v našem sistemu proti plakom in zapletom, " pravi. "Desetkrat hitreje in stokrat ceneje kot pri istih testih na miših."
**********
Alzheimerjeva bolezen v krožniku je še vedno nova in še ni dala svojega peresa pri zdravljenju. Medtem se za tiste, ki iščejo nasvete, kako ohraniti svoje možgane mlade, Tanzi in drugi strinjajo o teh korakih: Pridobite si veliko telesne vadbe. Spite sedem ali osem ur na noč. "Močni možgani med globokim spanjem počasnega valovanja očistijo naplavine, " pravi Tanzi. Jejte zdravo prehrano v mediteranskem slogu. In nadaljujte z učenjem, nadaljujte z nadgradnjo tistega, kar Tanzi imenuje »sinaptični rezervat«. Nikoli ni prepozno za učenje klavirja. Ne potrebujete Bösendorferja. Vsak cluker bo naredil.
