Razvoj cepiva proti virusu HIV je bil težaven izziv, ki je večinoma povzročil neuspeh, zdaj pa so znanstveniki opredelili ključne dejavnike, ki nekaterim ljudem omogočajo naravno zatiranje virusa HIV - delo, ki bi lahko vodilo k boljšim cepivom za zdravljenje in preprečevanje okužbe. Raziskovalci menijo, da so na površini virusa opredelili ključne točke, kjer lahko imunski sistem uspešno napada HIV
Raziskava, ki jo je izvedel Inštitut Ragon, sodelovanje različnih podružnic Harvard University in Massachusetts Institute of Technology (MIT), je predstavljeno v novem članku, objavljenem v reviji Science . Temelji na študiji dveh majhnih skupin ljudi, ki lahko naravno nadzirajo širjenje virusa HIV veliko bolje kot povprečen bolnik.
"Kar gre za medicino naprej, se resnično učimo od pacientov, " pravi Bruce Walker, direktor Inštituta Ragon in višji avtor študije. "Na kliniki opazimo nekaj, kar ne ustreza običajnemu vzorcu, kot je nekdo, ki resnično dobro napreduje, čeprav je okužen s HIV, kar odkriva tiste, ki so v resnici tako kritični za razlago celotnega procesa bolezni."
Ena skupina, imenovana „viremični kontrolorji“, je manj kot pet odstotkov okuženih z virusom HIV sposobna zadržati virus v krvi do manj kot 2000 kopij na mililiter več let, včasih tudi desetletja, brez uporabe protiretrovirusnih zdravil. "Elitni kontrolorji", manj kot polovica odstotka prenašalcev virusa HIV, imajo še močnejši imunski nadzor in lahko zavirajo virus pod stopnjo zaznave (50 kopij na mililiter krvi) s standardnim testom na okužbo z virusom HIV. (HIV se na splošno hitro širi, okuži in ubija celice imunskega sistema in pusti človeka po desetih letih vse bolj dovzetnega za običajne okužbe brez protiretrovirusnega zdravljenja.) Ragon je v petnajstih letih po vsem svetu identificiral približno 1800 kontrolorjev.
Prejšnje raziskave so določile specifične vzorce humanega levkocitnega antigena (HLA) - genetsko utemeljene označevalce na površini celic, ki uravnavajo delovanje imunskega sistema -, ki so bili povezani s povečano zaščito pred virusom HIV, vendar so ti označevalci HLA pojasnili le približno 20 odstotkov celotnega učinka in zaradi specifične HLA so se povečale možnosti, da bi človek lahko nadzoroval virus, pri približno tretjini bolnikov to sploh ni pomagalo. Pri zatiranju virusa HIV je bilo treba vključiti nekaj drugega.
Nova raziskava je preučila strukturo samega HIV in natančno določila določene dele virusa, na katere cilja imunski sistem, da bi poskušali razložiti, kako se nekateri upirajo širjenju virusa HIV
Sestavljanje virusa HIV na površini okuženega makrofaga (vrsta belih krvnih celic). Virioni HIV so bili označeni z zeleno fluorescentno oznako in nato pregledani pod fluorescentnim mikroskopom. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) prek CC BY 2.5) Raziskovalna ekipa Ragona se je prijavila v Protein Data Bank, bazo podatkov o tridimenzionalnih strukturah beljakovinskih molekul, za informacije o 12 od 15 proteinov, ki sestavljajo virus HIV, z matematičnim modeliranjem so identificirali vozlišča, kjer je največ beljakovin povezanih skupaj z tvorijo virus. Kompleksnost teh točk fizičnega stika je pomenila, da bi kakršne koli spremembe povezav teh vozlišč imele najpomembnejše učinke na delovanje virusa. HIV bi lahko mutiral na drugih točkah, da bi preprečil napad imunskega sistema, ne da bi resno vplival na delovanje virusa - vendar ne na teh ključnih vozliščih.
Nato je raziskovalna skupina pogledala, kam CD8 T celice, ključni del imunskega sistema, ciljajo HIV. Izkazalo se je, da CD8 T celice večine ljudi naredijo naključne posnetke pri virusu HIV, ki pogosto zadenejo dele virusa, ki jih zlahka mutirajo in blokirajo. napad.
Toda CD8 T celice viremičnih in elitnih krmilnikov koncentrirajo napad na povezana vozlišča, kjer virus najmanj ne more mutirati, da bi napad napadal. Razvrstitev vozlišč po povezavi beljakovin in specifičnih celic na virusu, na katerega je imunski sistem ciljal, je prinesla mrežni rezultat. Višji kot je bil omrežni rezultat, uspešnejše so bile celice CD8 T pri nadzoru okužbe s HIV - zdi se, da struktura HLA ni pomembna.
V laboratoriju so raziskovalci ustvarili različice virusa HIV, ki so bili mutirani na teh ključnih vozliščih in poskušali okužiti celične linije, na enak način, kot bi se virus naravno širil po bolniku. Toda mutacije so bistveno poslabšale sposobnost virusa, da okuži celice in se razmnoži.
"Verjamemo, da bi lahko te ugotovitve imele velike posledice za razvoj cepiv proti T-celicam, " pravi Gaurav Gaiha, souredni avtor prispevka. Razvoj cepiva je področje polemike med raziskovalci HIV, saj se večina raziskav cepiva proti virusu HIV zdaj osredotoča na protitelesa, še en pomemben del imunskega sistema, namesto na T celice, ki ustvarjajo imunsko zaščito pred okužbo.
Če je ta pristop resnično ustvaril boljši zemljevid ciljev, ki jih je treba prizadeti proti virusu HIV, je to le prvi korak, čeprav ključnega pomena. Sledi iskanje načinov za ustvarjanje in dostavo pravih celic CD8 T do teh ciljev. Toda znanost bi lahko sledila hitremu napredku, ki je bil narejen za razvoj CAR-celične terapije za boj proti raku.
Ekipa Ragonova je že navedla, da je razvila cepivo po teh načelih, ki ga bo najprej uporabil kot način zdravljenja in ne kot preventivo. »Če pretegnete imunski sistem pri okužbi z virusom HIV, lahko takoj pogledate in preverite, ali je zmanjšana obremenitev virusa. To je monitor v realnem času, kako deluje imunski sistem, "pravi Walker. "Potem, ko dobimo te odzive, bomo prenehali s terapijo in videli, ali lahko obvladajo [virus], in to bi morali vedeti zelo hitro."
Gaiha verjame, da bo ta pristop k analizi mreže prav tako dobro deloval z drugimi patogeni, tako da bo določil ključna mesta za ciljno zdravljenje in cepiva.
Nova raziskava je "velik napredek, " pravi Steven Deeks, vodilni raziskovalec virusa HIV na kalifornijski univerzi San Francisco (UCSF), ki v tej študiji ni sodeloval. "Obstajalo je na stotine zgodb o tem, kako kontrolorji HIV počnejo, kar počnejo, toda zelo malo jih je privedlo do tega, kar bi poimenoval dejanski rezultati, stvari, za katere pravimo, da uporabimo te podatke na kliniki."
Če je mogoče razviti zdravljenje, namenjeno pravilnim delom virusa virusa HIV, kot to počnejo viremični in elitni nadzorniki, je dolgoročni cilj razvoja cepiva proti virusu mogoč. "Zdaj imamo terapijo, ki jo lahko uporabimo, " pravi Deeks.
