Ketamin vodi nekaj dvojnega življenja, ki prekriva mejo med medicinsko znanostjo in strankarskimi drogami. Od svojega izuma v začetku šestdesetih let prejšnjega stoletja je ketamin mirno obstajal kot veterinarski in otroški anestetik, ki ga dajemo v velikih odmerkih. Toda v drugem, divjem življenju so učinki ketamina v nižjih odmerkih - globok občutek odklopa od sebe in telesa - postali psihodelični navdušenci nezakonit favorit. Pionirski nevroznanstvenik John Lilly, ki je slavno poskušal olajšati komunikacijo med ljudmi in delfini, je to zdravilo uporabljal v poznih sedemdesetih letih med poskusi v rezervoarjih s senzorjem. Do devetdesetih let se je droga na plesišče podala kot "posebna K."
Pred kratkim je ketamin prevzel tretjo, povsem nepričakovano vlogo. Od zgodnjih 2000-ih let drogo preučujejo kot edinstveno močno zdravilo za zdravljenje hude depresije in obsesivno-kompulzivne motnje (OCD). Če ga dajemo v obliki intravenske infuzije, lahko ketamin odpravi simptome depresije in OCD pri bolnikih, ki se ne odzovejo na običajne antidepresive, kot je Prozac, in se celo upirajo zdravljenjem, kot je elektrokonvulzivno zdravljenje (ECT).
Natančno, kako ketamin povzroča antidepresive, ostaja nejasno. Antidepresivi, kot je Prozac, so zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), ki zvišajo raven nevrotransmiterja serotonina v možganih, kar naj bi povečalo razpoloženje. Glavni mehanizem delovanja ketamina za ustvarjanje disociativnih anestetičnih učinkov je na drugi strani odvisen od drugega nevrotransmiterja, glutamata.
"Prevladujoča hipoteza o antidepresivu zaradi ketamina je, da blokira receptor (ali pristanišče) za glutamat, " pravi Carolyn Rodriguez, profesorica psihiatrije na Stanfordu, ki je izvedla nekatere pionirske raziskave ketamina kot zdravljenje OCD.
Vendar nove raziskave kažejo, da vpliv ketamina na receptorje za glutamat in zlasti na receptor NMDA morda ni edini vzrok njegovih antidepresivov. Po nedavni raziskavi ameriškega časopisa za psihiatrijo Rodrigueza in njenih kolegov iz Stanforda bi lahko ketamin aktiviral tudi tretji sistem v možganih: opioidne receptorje.
Znano je, da se ketamin slabo veže na mu opioidni receptor in deluje kot agonist, da na istem mestu v možganih povzroči fiziološki odziv, kjer vplivajo narkotiki, kot je morfij. Znano je tudi, da imajo opioidi antidepresivne učinke, pravi Alan Schatzberg, profesor psihiatrije na Stanfordu in soavtor nove študije.
Schatzbergu nikoli ni bilo smiselno, da so učinki ketamina antidepresivi posledica blokiranja glutamatnih receptorjev, saj poskusi uporabe drugih zdravil, ki zavirajo glutamat kot antidepresivi, v veliki meri niso uspeli. Psihiatrinja iz Stanforda, ki je kariero preživel pri depresiji, se je spraševal, ali raziskovalci s ketaminom nevede aktivirajo opioidne receptorje.
"To lahko preizkusite z uporabo antagonista opioidnega sistema in preverite, ali preprečite učinek pri ljudeh, ki se odzivajo na ketamin, " pravi. "In to smo tudi storili."
Raziskovalci so vključili 12 preiskovancev z depresivno odporno depresijo in jim dali bodisi infuzijo ketamina pred placebom, bodisi ketamin pred odmerkom naltreksona, zaviralca opioidnih receptorjev. Od teh je sedem oseb na ketamin odgovorilo s placebom, "in bilo je zelo dramatično, " pravi Schatzberg, z depresijo, ki se je naslednji dan odpravila. "Toda v drugem stanju niso pokazali učinka, " kar kaže, da je odgovorna aktivnost opioidnih receptorjev, ki ne blokira glutamatnih receptorjev.
Medtem ko zaviralci opioidov preprečujejo, da bi ketamin aktiviral pridružene receptorje, pa zdravil ni preprečil disociativnih učinkov, kar kaže, da disociacija sama po sebi ne bo vplivala na depresijo. "Ni tako, hej, nekoliko čudno se vam bo zgodilo in dosegli boste učinek, " pravi Schatzberg.
Privlačnost uporabe ketamina kot antidepresiva je dovolj jasna. Medtem ko bolj značilni antidepresivi potrebujejo šest do osem tednov, da pridelajo koristi, ketamin deluje v nekaj urah.
"Naše paciente prosimo, da se tam zadržijo, dokler ne začne veljati terapija z zdravili in pogovori, " pravi Carlos Zarate, vodja oddelka za eksperimentalno terapijo in patofiziologijo Nacionalnega inštituta za duševno zdravje (NIMH), ki ni bil povezan z novo raziskavo. Medtem ko čakajo na začetek tradicionalnih načinov zdravljenja, pacienti "lahko izgubijo prijatelje ali celo poskusijo samomor."
Tretma, ki deluje v 24 urah? "To je ogromno."
Viala ketamina. Zdravilo se uporablja predvsem kot anestetik, vendar postaja vse bolj priljubljen kot učinkovit antidepresiv. (Wikimedia Commons) Toda študija, ki povezuje delovanje ketamina z opioidi, zahteva dodaten odmerek previdnosti. Medtem ko ketamin deluje hitro, antidepresivni učinki zdravila trajajo le nekaj dni do tedna, kar pomeni, da bodo v praksi potrebni ponovljeni odmerki. Raziskovalci in kliniki bi morali razmisliti o tveganju za zasvojenost pri dolgotrajni uporabi, pravi Schatzberg. "Sčasoma se boste spustili v neko obliko strpnosti, kar mislim, in to ni dobro."
Vendar nova ugotovitev temelji na samo sedmih temah in jo morajo še vedno ponoviti drugi znanstveniki, pravi Yalejev profesor psihiatrije Greg Sanacora, ki v novi študiji ni bil vključen. In četudi se preskus ponovi, to ne bi dokazalo, da je za njegovo antidepresivo vplivalo delovanje opioidov ketamina.
"To sploh ne kaže, " pravi Sanacora, ki preučuje glutamat, motnje razpoloženja in ketamin. "To kaže, da mora opioidni sistem delovati, da bi dobil ta odgovor."
Sanacora primerja novo študijo z uporabo antibiotikov za zdravljenje ušesne okužbe. Če bi uporabili dodatno zdravilo, ki blokira absorpcijo antibiotikov v želodcu, bi preprečili zdravljenje ušesne okužbe, vendar ne bi sklepali, da se antibiotiki borijo proti ušesnim okužbam z absorpcijo želodca - za delovanje antibiotika potrebujete le normalno delujoč želodec da opravi svoje delo. Podobno bodo opioidni receptorji morda morali normalno delovati, da ketamin povzroči antidepresivne učinke, čeprav opioidna aktivnost za te učinke ni neposredno odgovorna.
Nadaljnja težava s placebom pogosto povzroča, da bolniki občutijo manj bolečine, vendar so pokazali, da zaviralci opioidov, kot je naltrekson, preprečujejo takšen odziv, navaja Sanacora. Po njegovem mnenju bi lahko vsi aparati klinike - negovalno osebje, oprema - izvajali placebo učinek, ki ga posreduje možganski opioidni sistem, in bolniki, ki so prejemali naltrekson, na ta placebo učinek preprosto niso odgovorili.
"To je zelo pomembno in močno orodje, ki je v vsej medicini, ne le v psihiatriji, " pravi Sanacora. "In vemo, da je opiatni sistem do neke mere vključen v to vrsto odziva."
Možno je tudi, ugotavljajo raziskovalci v prispevku, da je delovanje ketamina na receptor za glutamat še vedno pomembno. "Ketamin deluje v treh različnih fazah - hitri učinki, trajni učinki in vrnitev na izhodišče, " pravi Rodriguez. Opioidna signalizacija lahko izzove hiter učinek ketamina, medtem ko je "glutamatni sistem odgovoren za trajne učinke po metabolizaciji ketamina."
Ena razlaga je, da ketamin blokira glutamatne receptorje na nevronih, ki so zaviralni, kar pomeni, da signalizirajo druge nevrone, da sprožijo manj signalov. Z blokadom teh nevronov lahko ketamin poveča delovanje glutamata v preostalih možganih, kar povzroči antidepresivne učinke, ki obstajajo tudi potem, ko opioidna aktivnost preneha.
"Realnost je, da je v sivi coni, " pravi Sanacora. "To je le en majhen kos zelo velike sestavljanke ali pomisleka, da moramo podatke v celoti videti."
Ti podatki prihajajo. Rezultati Sanacora, ki se je posvetoval s podjetjem, bodo kmalu postali javni rezultati kliničnega preskušanja Janssen Pharmaceuticals z uporabo esketamina, izomera ketamina in vključevanja na stotine preiskovancev. Na NIMH Zarate in sodelavci preučujejo hidroksinoreketamin, presnov ketamina, ki lahko prinese enake koristi, vendar brez disociativnih stranskih učinkov.
Končni cilj vseh teh raziskav je najti drogo, podobno ketaminu, z manj obveznostmi, ta cilj pa je, da se raziskovalci vrnejo k osnovam znanosti.
"Zame je eden izmed vznemirljivih delov te študije ta, da namiguje, da je mehanizem ketamina zapleten, deluje na različne receptorje onstran glutamata in je začetek tega vznemirljivega dialoga, " pravi Rodriguez. "Včasih velika znanost sproži več vprašanj kot odgovorov."
