"Bakterije, odporne na zdravila, predstavljajo največjo grožnjo naši vrsti, " pravi etnobotanik Mark Plotkin, predsednik Amazonske skupine za ohranjanje, ki z ljudmi v amazonski regiji sodeluje pri ohranjanju gozdov in kulture. Soavtor Michael Shnayerson, glavni urednik pri Vanity Fair, se strinja. "Ljudje nimajo pojma, kakšne bakterijske nevarnosti jih čakajo v bolnišnici, " pravi. V novi knjigi Killers Within: Smrtonosna rast bakterij, odpornih na droge, Shnayerson in Plotkin poročajo o dokazih medicinskih raziskovalcev, da je število bakterij, ki povzročajo bolezni, sposobne odbiti najpogosteje predpisane antibiotike, močno naraslo. Živimo v "mračni novi dobi" superpakov, pravijo avtorji, ki navajajo znanstvene študije, ki nakazujejo, da smo krivi sami. Zdravniki, ki predpisujejo antibiotike, kadar zdravila niso potrebna, bolniki, ki ne dokončajo zdravljenja z antibiotiki, in rančerji, ki prekomerno uživajo antibiotike, da bi spodbudili rast živine, so prispevali k razvoju ekstra-odpornih sevov bakterij - mikrobni svet, ki deluje po starem izreku da te tisto, kar te ne ubije, naredi močnejšega. Cestnine je ogromno. Strokovnjaki za javno zdravje ocenjujejo, da okužbe z bakterijami, odpornimi na antibiotike, letno ubijejo približno 40.000 Američanov. Morilci v ospredju poudarjajo prizadevanja strokovnjakov, da bi odpravili težavo in razvili nova protimikrobna zdravila. V izvlečku, ki sledi, znanstveniki raziskujejo močne naravne snovi, ki jih nekatere živali izločajo za boj proti okužbi - snovi, ki lahko vodijo do prihodnosti z antibiotiki.
Prvič, ko je zalepil zmaja, novembra 1995, se je Terry Fredeking prestrašil. Dovolj slabo, da je priletel vse do Indonezije, se spoprijel z razvpito težkimi indonezijskimi birokrati, pogumno zadušil vročino in našel lokalnega lastnika čolna, ki bi bil pripravljen z biologom in dvema kolegoma odkimati na redko poseljeni otok Komodo. Še huje, še huje, čakati, znojiti z znojem, da bi največji kuščar na svetu v lačnem razpoloženju prišel iz gozda. Prvič je Fredeking opazoval zmaja Komodo, ki napada kozoroga. Komodo je bil dolg najmanj osem metrov in tehtal je dobrih 200 kilogramov. Videti je bilo kot dinozaver, je mislil Fredeking, res je. Bilo je skoraj vseh lusk, z ogromnimi usti velikih ukrivljenih zob. Eno sekundo je ležal v čakanju, vendar le nevidno. Naslednji je z enim ugrizom raztrgal prestrašen kozji želodec. Zmajeva slina je kapljala iz ust zmaja in se pomešala s krvjo in drobovjem koze. Ah, ja, slina, si je mislil Fredeking, ko sta s kolegi napredovala iz grmovja in trepetasto držala dolge vilice. Slina je bila zato zato tukaj.
Na srečo bi zmajev viskozni, odvratni drool vseboval naravni antibiotik, ki bi se v neki sintetizirani obliki lahko boril proti multifarmacevtskemu Staphylococcus aureus, ki včasih povzroči smrtno zastrupitev s krvjo in drugimi bakterijskimi patogeni. Vsaj Fredeking, genialna, založena, samozvana Indiana Jones iz Hursta v Teksasu, bi doživela pustolovščino svojega življenja in morda pripomogla k očarljivemu novemu področju živalskih peptidov. Zagotovo je v Mehiki nabiral pljuvanje pitov in nabiral velikanske amazonske pijavke v Francoski Gvajani.
Ta najnovejši pristop k odkrivanju antibiotikov je v veliki meri zasledil dobro urejen laboratorij na Nacionalnem inštitutu za zdravje. Na dišečem, zgodnjem poletnem dne, junija 1986, je blagodejni zdravnik MD in znanstvenik z imenom Michael Zasloff opazil nekaj čudno čudnih njegovih afriških krempljih žab. Kot vodja človeške genetike na veji NIH je Zasloff preučeval jajčevca žab, da bi videl, kaj bi ga lahko naučili o pretoku genetske informacije iz jedra celice do citoplazme. V jajca bi vbrizgal gene, nato pa videl, kaj se je zgodilo. Žabe so pravkar imele v ta namen velika, dobra jajca; njihova lastna biologija ni bila pomembna za njegovo delo.
Nekateri znanstveniki so ubili žabe, potem ko so jih odprli, da bi odstranili jajčeca. Ne Zasloff. Surovo bi jih zašilil - bil je pediater, ne kirurg - in ko se jih je v njegovem laboratoriju nabralo dovolj, jih je na skrivaj odpeljal do bližnjega potoka in jih spustil. Zasloff je prav na ta dan opazil, da je bilo v rezervoarju "nekaj slabega", ker je čez noč umrlo več žab in gnilobe. Toda nekatere žabe, na katerih je operiral, šivali in vrgli nazaj v rezervoar, so bili videti v redu. Zakaj je bilo tako? Zagotovo žabji šivi niso bili dovolj tesni, da bi preprečili, da bi bakterije in drugi mikrobi vdrli v krvni obtok. Pa vendar ni prišlo do okužbe. Tudi vnetja.
To je bil, kot je pozneje povedal Zasloff, njegov "eureka" trenutek, saj je celo, ko si je zastavil vprašanje, intuitivno odgovoril: preživele žabe so morale ustvariti neko snov, ki jim je zagotovila naravno zaščito proti antibiotikom. (Zasloff nikoli ni ugotovil, zakaj mrtve žabe niso storile enako, toda sumil je, da je bil njihov imunski sistem preveč ogrožen, da bi jih rešil.) Pod mikroskopom se verjetno niso pojavili nobeni osumljenci, zato je Zasloff začel brusiti vzorce žabje kože in izoliranje njegovih elementov. Po dveh mesecih še vedno ni mogel videti, kaj ga čaka. Lahko pa ga je prepoznal po svoji dejavnosti. Ukvarjal se je z dvema vrstama kratkih verig aminokislin, imenovanimi peptidi - kot beljakovine, vendar manjše. Znanstveniki so vedeli, da peptidi sodelujejo pri mnogih presnovnih funkcijah živih organizmov, bodisi kot hormoni bodisi druge spojine. Niso vedeli, kaj je Zasloff pravkar spoznal: da nekateri peptidi v žabah delujejo kot antibiotiki. Zasloff jih je imenoval magainins - hebrejska beseda „ščiti“ - in teoretiziral, da bi lahko privedli do povsem novega razreda antibiotikov, ki jih uporabljajo ljudje. Tako obetavna je bila Zasloffova ugotovitev, da je New York Times, ko je bila objavljena leto dni pozneje, zanj posvetil uvodnik in primerjal Zasloffa z Alexanderom Flemingom, britanskim odkritjem antibiotičnih lastnosti glivice Pencillium . "Če je izpolnjen le del njihove laboratorijske obljube, " je Times izjavil o svojih peptidih, "Dr. Zasloff bo ustvaril lep naslednik penicilina. "
Podobno kot Fleming je tudi Zasloff svoje odkritje izvedel skozi spokojnost. Bilo je sredstvo, ki bo postalo čudno. Kmalu bi genomika začela odkrivanje drog spremeniti v hitro in sistematično iskanje z najsodobnejšimi orodji, ki so analizirali bakterijsko DNK - sama antiteza spokojnosti. Toda ciljanje na posamezne gene bi po definiciji prineslo zdravila z ozkim spektrom. Noben zdravnik se ni želel zanašati izključno na zdravila z ozkim spektrom, zlasti v urah, preden je bila bolnikova kultura analizirana v laboratoriju. Poleg tega lahko zdravilo, namenjeno napadu na en bakterijski gen, kmalu izzove mutacijo, ki spreminja tarčo. Potrebne so bile tudi nove vrste antibiotikov širokega spektra, in najboljši med njimi se je zdelo manj verjetno, da bi jih našli genomiki kot trenutki eureke, kot sta Flemingova in Zasloffova, ko se je drugačen pristop predstavil tako nenadoma in jasno kot vrata, ki se odpirajo v nova soba. Do danes so v bakterijah ali glivah v tleh našli skoraj vse antibiotike s katero koli podlago v naravi. Možnosti človeških antibiotikov iz živalskih snovi so resnično nakazovale na zelo veliko prostora.
Svet se je zelo spremenil, odkar je Fleming objavil svoje opažanje o glivi Penicillium, nato pa na to v bistvu pozabil več kot desetletje. Zdaj so biotehniški tvegani kapitalisti pregledali medicinske revije, da bi ugotovili, da bi utegnila biti molekula naslednje milijarde dolarjev. Zasloff se bo iz svojega laboratorija NIH znašel v predsedovanju novemu javnemu podjetju z denarjem na Wall Streetu in pričakovanji na Wall Streetu. Skoraj 100 milijonov dolarjev pozneje bi bil tudi tragični junak opozorilne zgodbe o izzivih, s katerimi se soočajo akterji pri uvajanju novih antibiotikov na trg.
Ko je spremljal njihovo delovanje, je Zasloff odkril, da peptidi, ki jih je imenoval magainins, ne delujejo tako, da ciljajo na bakterijski protein, kot to počnejo skoraj vsi sodobni antibiotiki, temveč tako, da se prebijejo skozi membrano bakterijske celice in tvorijo ionske kanale, ki puščajo vodo in druge snovi v. Ti pa počijo bakterijo. Do tega porušitve ali liziranja je prišlo, ker so bili magainini pozitivno nabiti, bakterije pa so na membranskih stenah imele negativno nabito elemente, imenovane fosfolipidi. Pozitivno nabiti peptidi se nahajajo na negativno nabiti celični membrani, kot da prebijajo oklepno lupino.
Mehanizem za prebijanje sten je predlagal, da bi bili peptidi lahko še posebej uporabni proti odpornim bakterijam. Proteine, na katere ciljajo skoraj vsi obstoječi antibiotiki, bi bilo mogoče spremeniti ali nadomestiti. Da bi bakterija lahko spremenila celotno membrano, bi bila težja naloge. Zdelo se mi je nemogoče. Kolikor je lahko videl Zasloff, so peptidi vlečeni le na bakterijske celične stene - nikoli, vsaj in vitro, na membrane normalnih človeških celic. Kar jim je naredilo popoln antibiotik.
Drugi znanstvenik iz NIH je morda objavil svoje ugotovitve, kot je to storil Zasloff, in se z naslednjim intelektualnim izzivom vrnil k iskanju v svojem laboratoriju. A kot pediater se je spomnil dojenčkov s cistično fibrozo, Zasloff je želel takoj videti peptide, ki so se spremenili v zdravila. Njegov prvi korak je bil poklicati upravo za hrano in zdravila. "Sem iz NIH-ja in ravnokar sem odkril odkritje, ki bo objavljeno, " je povedal birokratu, ki ga je dosegel. "Lahko dobim nekoga iz FDA, ki mi bo pomagal narediti to, kar moram storiti, da bom to postal droga?" Izkazalo se je, da FDA ni imel sistema, ki bi vladnim raziskovalcem pomagal razviti droge in obdržati službo vlade. NIH tudi ni imel takšnih smernic. (Kmalu bi agencija raziskovalcem omogočila dobiček na skromne načine od prenosa tehnologije, toda razmahnjena biotehnična industrija bi bila napolnjena z begunci iz NIH, ki bi želeli večji delež izkupička od svojih odkritij.) Zasloff je tvegal, da bi ga odpustili ali tožili, odkril, preprosto za iskanje klicev, ki so se začeli pojavljati po objavi njegovega članka. Če bi se pogovarjal z Merckom, bi ga lahko tožil Bristol-Myers, ker je bil vladni uslužbenec, ki je dolžan podpirati nobeno podjetje pred drugim.
Klic tveganega kapitalista Wallyja Steinberga je odločil o njegovi prihodnosti. Steinberg je Zasloffu ponudil dogovor, ki mu je omogočil, da je pomagal pri ustanavljanju - imenovanem Magainin -, da bi učil, in nadaljeval z delom kot pediater. Skratka, Zasloff je postal profesor genetike in pediatrije v obdarjenem stolu na univerzi v Pensilvaniji in šef humane genetike v otroški bolnišnici v Philadelphiji. Za Magainin, ki je bil postavljen zunaj Filadelfije v korporativnem parku nekdanjega kmečkega mesta Plymouth Meeting, je delal kot honorarni svetovalec.
To bi moralo biti idealna postavitev, sanjsko življenje, ki bo zagotovilo, da bo kateri koli medicinski raziskovalec zbolel zavist. A čeprav je Zasloff mislil, da lahko v bolnišničnem laboratoriju dela s peptidi in rezultate posreduje Magaininu, direktorji bolnišnice niso mislili. Delo, ki ga financira bolnišnica, bi moralo ostati intelektualno lastnino bolnišnice. Ko je univerza, tretji del nove Zasloffove kariere, začela lobirati za lastni delež izkupička, je Zasloff odnehal. Heartsick, odstopil je z direktorstvom v bolnišnici in univerzi vrnil obdarjen stol. Od leta 1992 bi celotno kariero igral na Magaininu.
Ker se zdi, da peptidi delujejo skoraj proti vsem, sta Zasloff in njegovi sodelavci na trgu pregledala stanje, ki ga zdravi le eno zdravilo: manj konkurence, več priložnosti. Naselili so se na impetigo, blago okužbo kože, za katero so značilne lezije, ki so podobne izpuščajem, in jih povzročajo kožne bakterije, običajno nekateri streptokoki ali S. aureus. Če bi peptidi delovali enako dobro ali bolje kot Bactroban, bi bilo obstoječe zdravljenje odobreno. Od tod bi Magainin lahko preizkusil peptide proti resnejšim aktualnim okužbam, imel na trgu nekaj dobičkonosnih izdelkov in tako poskrbel za resne okužbe krvnega obtoka.
Peptidi so preplavali preskuse prve faze: na zdravi človeški koži niso povzročili škode. V drugi fazi se je zdelo, da so pri 45 ljudeh, ki so dejansko imeli impetigo, prinesli dobre rezultate. V preskušanjih na Bactrobanu so sodelovali placebo: preprosto milo in voda. Magainin je sledil obleki. Ko pa so sredi leta 1993 bili sestavljeni rezultati treh preskusov faze, je bil Zasloff osupnjen. Čeprav so peptidi storili tako dobro kot Bactroban, noben izdelek ni bil tako dobro, kot milo in voda! Kako je potem Bactroban sploh dobil odobravanje? Zasloff se ni nikoli naučil. FDA je samo sporočila, da peptidi niso uspeli bolje kot Bactroban. Čez noč je Magaininova zaloga padla z 18 na 3 dolarje na delnico. Ko se je Magainin na robu zrušil, je Zasloff iz klobuka potegnil zajca. Ali bolje rečeno, morskega psa morskega psa.
Do leta 1993, ki jih je navdihnil zasloffov originalni papir, je na desetine drugih znanstvenikov iskalo peptide pri drugih živalih. Našli so jih skoraj povsod, kjer so jih pogledali - 70 različnih antibiotičnih peptidov v vsem - v vseh žuželkah, kravah do Komodo zmajih. Intrigantno različna bitja izločajo peptide iz različnih vrst celic. Številne žuželke so jih naredile v svojih belih krvnih celicah. V podkevnih rakovih so se pojavili v krvnih elementih, imenovanih trombociti. V žabi, kot je določil Zasloff, so se pojavile v delu živčnega sistema, imenovanem zrnate žleze: žaba izprazni te žleze, je ugotovil Zasloff, ko je žival pod stresom ali ko je koža raztrgana. Kar zadeva človeka, se je izkazalo, da hranijo svoje peptide: v belih krvnih celicah, črevesju in zlasti za dojenčke s cistično fibrozo v nekaterih celicah dihalnih poti, imenovanih ciliated epitel. Morda bi pomislil Zasloff, bi nekateri peptidi drugih živali naredili močnejši antibiotik od tistih iz afriške krempljeve žabe - dovolj močan, da bi vlagatelje vrnil v Magainin.
Zasloff je nekega dne skupino znanstvenikov iz morskega biološkega laboratorija v Mount Desert v Maineu predaval o svojih peptidih. John Forrest, profesor na zdravstveni šoli YaleUniversity, je dvignil roko, da je rekel, da je 19 let preživel pri proučevanju morskega psa, in bog, če ima afriška krempljeva žaba peptide, mora biti tudi morski pes. Morski pes je že dolgo Forrestov poskusni živalski model, saj je bila žaba Zasloffova. Majhen in trdoživ, morski pes je imel velike, preproste celice in organe, ki so mu omogočale enostavno preučevanje. Najboljše od vsega, ko je Forrest operiral morskega psa, ga je lahko zašil in vrgel nazaj v rezervoar z umazano vodo, kot je to storil Zasloff s svojimi žabami. Morski pes je neizogibno ozdravil brez okužbe. Zasloff je odšel domov z želodcem morskega psa, ki je pričakoval, da bo našel peptide. Namesto tega je našel novo vrsto steroidov s še močnejšim antibakterijskim delovanjem - še en element prirojenega imunskega sistema. Poimenoval ga je skvalamin. "Hej!" Je rekel Forrestu po telefonu. "Pošlji mi več tistih želodcev morskega psa!"
Sčasoma je Zasloff našel način, kako očistiti morskega psa skvalamina in prešel na jetrce, saj bi komercialni ribolov, imenovan Seatrade v New Hampshireu, lahko Federal Expressu dodal pol tone na teden. Sam Zasloff bi z nakladalnega priklopa pripeljal težke škatle smrdljivih organov morskih psov in jih nato začel vrtati v velikanski mlinček za meso. Proces čiščenja je vključeval segrevanje zemeljskih jeter v kantah za smeti, kot so velike kadi z juho, pospravljanje smeta, ki je bogat s skvalaminom, od zgoraj, nato pa filtriranje smeti skozi visokotehnološki sklop korakov.
Zasloff je skupaj s skvalamini v prečiščeni pištoli našel še druge steroide. Ugotovil je, da je skupno več kot 12 vrst. Vsak je imel široke antibiotične učinke, vendar se zdi, da tudi vsaka cilja specifično vrsto celice v telesu morskega psa. Objava odkritja skvalaminov je klicala s celega sveta in ti so pomagali osredotočiti Zasloffovo študijo. Številni steroidi so delovali protibolečinsko pri psih in morskih psih. Ena vrsta je celo preprečila limfocitom, da izvajajo ukaze virusa AIDS-a, da naredijo več virusa.
Zasloff je prepričan, da je našel način, kako rešiti svoje podjetje in vzpostavil stik z Anthonyjem Faucijem, direktorjem Nacionalnega inštituta za alergije in nalezljive bolezni pri NIH in kot takim najvišjim ameriškim vladnim uradnikom, ki sodeluje v boju proti aidsu. Fauci je z Magaininom sklenil sporazum o sodelovanju ali raziskavi CRADA, Zasloff pa je začel vbrizgavati skvalamine v miši, okužene z aidsom, pse in opice. Skvalamini so delovali briljantno - do določene točke. Ustavili so rast limfocitov, tako kot so jih imeli v laboratorijskih poskusih. Na žalost so takoj, ko so zdravljene živali prizadele skvalamine, prenehale jesti in začele hujšati.
Zasloff se je več mesecev boril za rešitev dileme. Osamljen lik, ki je preganjal jetra morskega psa, je svoje dni preživljal s poskokom in vbrizgal steroide v laboratorijske živali, okužene z aidsom. Noben pristop ni deloval. Limfociti živali so prenehali rasti, prav tako virus AIDS, vendar živali preprosto ne bi pojedle. Anthony Fauci je opustil upanje: pričakovati je treba, da bi ustavili bolnikovo okužbo z aidsom, medtem ko bi umrl od lakote, očitno nesprejemljiv. Ok, Zasloff je končno izjavil, prav. Vse ni bilo izgubljeno. "Kar nam je dala narava, " je napovedal svojim opustošenim kolegom, "je zaviralec apetita ."
Zasloff je imel dva udarca proti njemu, kar se tiče njegovih zalednikov, je bil to spodnji deveti. Toda sredi devetdesetih let prejšnjega stoletja je močan porast odpornosti po vsem svetu peptide vrgel v ugodnejšo luč. Peptidi so bili še vedno neprevidni za vse nove mehanizme odpornosti, ki so jih uporabljale bakterije. Navdušena je FDA ponudila, naj Magainin poskusi peptide še enkrat, tokrat bolj resno aktualno kot impetigo: okužene diabetične razjede. Kot je FDA vedel, so obstoječi antibiotiki, ki se uporabljajo proti tem bolečim lezijam stopala, povzročili tako izčrpavajoče stranske učinke, da so jih pacienti običajno prenehali jemati - čeprav so lezije, ko so bile okužene, ponavadi napadle mišice in kosti in celo privedle do amputacije prizadetega uda . Zdaj je poleg tega naraščala odpornost na te antibiotike. Še huje, najobetavnejši od njih, Trovan, bi kmalu potegnil s trga zaradi povzročitve strupenosti za jetra. Tu je bila resnična potreba - in tržna niša -, da se zdi, da so peptidi popolni.
Ker bi bolniki lahko utrpeli nepopravljivo škodo zaradi diabetičnih razjed, je FDA presodil, da ne bo potreben noben placebo. Zasloffovi peptidi so morali narediti samo boljši ali boljši od enega od primerjalcev, močan antibiotik, imenovan ofloksacin, ki ni nastopal kot lokalno mazilo, ampak v peroralni obliki. Magainin je bil izpuščen skozi prvo fazo: peptidi, kot so pokazali v prejšnjih preskušanjih, zdravi osebi niso povzročili škode. Da bi pospešil postopek, je FDA pustil, da Magainin združi naslednji dve fazi. V več kot 50 zdravstvenih domovih v ZDA med leti 1995 in 1998 se je zaposlilo približno 1.000 bolnikov. To so bili zelo bolni bolniki, ki so jih poškodbe boleče bolele. Ko so zdravniki mazali lezije z raztopino peptida, se je večini bolnikov zdelo, da se izboljšajo.
Ko se je Zasloff lotil končnih rezultatov, se je počutil spodbudo, če ne že divje optimističen. Topični peptidi niso ravno prekašali peroralnega ofloksacina, vendar so to naredili skoraj tako dobro. Zagotovo so testi pokazali, da ima MSI-78, kot je bil znan Magaininov peptid, širok in močan spekter, ni sprožil odpornosti in ni imel neposrednih stranskih učinkov. Rezultati so bili dovolj močni, da se je Smith-Kline Beecham lahko prijavil kot partner. SKB bi izdelek tržila kot Locilex. Zdaj je vse potrebno Magainin uradno odobril svetovalni svet FDA.
Strokovni svet, sestavljen iz sedmih strokovnjakov z različnih področij, se je srečal 4. marca 1999 v Silver Springu v Marylandu, da bi ves dan razpravljal o zaslugah družbe Locilex. Zasloff, ki je gledal 300 ljudi, je menil, da je jutranja seja dobro, a popoldne je bila druga zgodba.
Morda so člani plošče postregli z neužitnim kosilom. Morda je bila sejna soba prevroča ali hladna. Ne glede na razlog, so se člani znova poslovili v godrnjavem razpoloženju. Ena od sedmih je dejala, da po njenem mnenju - ki temelji na kliničnih izkušnjah, ne le na jutranji 30-minutni vadnici - za okužene diabetične razjede niso bili potrebni antibiotiki. "Preprosto izrežite okuženo tkivo in ga vrzite v koš za smeti, " je dejala. Drug za drugim so se člani strinjali. Predsednik odbora, dr. William Craig, se je izrazito strinjal. Kljub temu je glasovalo 7-5, da droga ne odobri, odločitev je uradno potrdil FDA nekaj mesecev pozneje. 13-letna križarska vojna Michaela Zasloffa za uporabo peptidov proti bakterijam, odpornim na zdravila.
V naslednjih dveh letih se je Zasloff sam spraševal, ali bodo živalski peptidi sploh delovali pri ljudeh. Mogoče bi se morali osredotočiti na človeške peptide - našli so jih veliko - in poskušali okrepiti oviro prirojene imunosti za boj proti človeškim okužbam.
V obupni želji, da bi ohranil svoje podjetje pri življenju, je Zasloff kot zaviralec apetita potisnil skvalamin v klinična preskušanja. Bil je resen. Kot je dejal, je igra Hail Mary lahko prihranila dan. Toda nihče drug ni verjel, da bi ga lahko izvlekel.
Jeseni 2000 so lastni direktorji Zasloffa izgubili vero. Znanstvenik, čigar odkritje je navdihnilo podjetje, je postal svetovalec - izrinjen, kot je pozneje priznal Zasloff - in korporativna smer se je spremenila. Izvedeni so bili klinični testi squalamina kot zaviralca apetita: stvari so bile videti obetavne, čudaške, kot je bila morda pot do njegove uporabe. Zgodnji rezultati so pokazali, da je skvalamin učinkovit tudi proti raku pljuč na jajčnikih in nedrobnoceličnem raku. Toda v sporočilih za javnost niso omenjene nadaljnje omembe antibiotikov ali peptidov. Družba bi od zdaj naprej uporabljala genomiko za iskanje novih tarč in novih naravnih snovi, kot so hormoni kot droge. Da bi bilo to popolnoma jasno, so ime Magainin spremenili v Genaera.
V svojih bolj razmišljajočih trenutkih je Zasloff priznal, da je delal napake. Vendar ni obžaloval svoje vloge pri vzpostavitvi rastočega novega polja: od njegovega semenskega prispevka iz leta 1987 je bilo napisanih približno 3000 člankov o peptidih, odkritih pa je bilo približno 500 peptidov. Prirojeni imunski sistem je bil zdaj del znanosti. In za Zasloff je bil najbolj obetaven vidik peptidov še vedno njihova moč proti odpornim bakterijam. Vztrajali so skozi večino, če ne celo evolucijsko zgodovino. V vsem tem času bakterije na njih še nikoli niso postale odporne. Je bilo preveč namigovati, da so Ahilova peta patogenov? Da bakterije nikoli ne bi postale odporne na peptide? "Imeli so milijardo let, da bi te stvari odpravili, " je rekel Zasloff, "in to imamo."
Kot predsednik sistemov protiteles, majhnega biotehniškega podjetja na Teksasu, se je Terry Fredeking posvetil iskanju peptidov in drugih naravnih snovi v živalih, bolj eksotičnih, boljših, ki bi lahko privedli do zdravil za odporne patogene. Odkritje Michaela Zasloffa je njegovo delo omogočilo; eden izmed Zasloffovih nekdanjih študentov je bil zaposlen. Nekateri njegovi vzorci, ki so med drugim vključevali parazite s tasmanskih hudičev, so pokazali obljubo in vitro, vendar je Fredeking hitel za več. Po pravici povedano, bil je malce razstavljavec, ki se je rad poimenoval, s takšnimi razbitinami, zaradi katerih so se laboratorijski znanstveniki tresli, včasih pa se je dalo kaj narediti. "Tu mora biti nekaj večjega, " je nekega dne dejal enemu od svojih svetovalcev Georgeu Stewartu, profesorju parazitologije in imunologije na Teksaški univerzi. "Kaj lahko storimo naslednje, kar je nevarno, vznemirljivo in bo spodbudilo znanost?"
"Kaj pa zmaji Komodo?" Je predlagal Stewart.
"Komodo zmaji?" Je odmeval Fredeking. "Kaj za vraga so?"
Stewart je pojasnil, da je bil največji kuščar na svetu, uradno znan kot Varanus komodoensis, pravkar znan po tem, da je eden izmed peščice plenilcev, dovolj velik in neustrašen, da lahko človek redno pleni. V resnici ljudje nikakor niso bili njen največji plen: polnorasli Komodosi so znali pognati 2.000 kilogramov vodnega bivola. Najdeni so bili le na indonezijskih otokih Komodo, Flores in Rinca, zmaji pa so bili potomci mozozavrov, masivnih vodnih plazilcev, ki so prehajali po morjih pred 100 milijoni let. Čeprav je zmaj Komodo pogosto lovil in požrl svoj plen, je imel tudi bolj spreten način ubijanja, ki je namignil na prisotnost antibiotičnih peptidov. Zmaj lovec, zmaj je čakal jelena sambarja, opice makake, ki jedo rake in druge sesalce iz svojega habitata, nato pa se je z obodnimi čeljustmi, tako močan kot krokodil, odpravil na trebuh svojega prehoda. Skoraj vedno so njene ranjene žrtve pobegnile, saj so zmaji, ki so bili številni težji od debelega šest metrov visokega človeka, lahko tekli le v kratkih rafalih. A ker so zmaji pogosto uživali na gnilih trupih, so čeljusti preplavile virulentne bakterije. V 72 urah, ko jih je ugriznil velik kuščar, bi živali umrle zaradi okužb krvnega obtoka, ki jih prinesejo te bakterije. Sčasoma se bo zmaj končno spogledoval, da bi nazadnje vzel svoj obrok.
Tako zaradi svoje smrtonosne sline kot zaradi tega, ker je zmaj pojedel truplo, ki je zajelo več bakterij, so se zoologi že dolgo spraševali, kaj naredi zmaje na vse te patogene. Karkoli je moralo biti res močno, zaradi evolucijske nenavade glede zmajevih zob. Kakor so bili ostri britvice in so bili nazobčani kot morskega psa, so bili zmajevi zobje pravzaprav pokriti z dlesnimi. Ko je zaklenil čeljusti na svoj plen, so zobje prerezali dlesni. Zmajeva smrtonosna slina je imela nato dostop do svojega krvnega obtoka. Kljub temu je Komodo ostal neokužen. "Po vsej verjetnosti, " je zaključil Stewart, "zmajeve bakterije se že milijone let borijo z njegovim imunskim sistemom, obe strani pa se sčasoma krepijo in močneje ohranjajo drug drugega v ravnovesju."
"To je to!" Je vzkliknil Fredeking. "Vodi me k njima!"
Skoraj tri leta so minila, preden sta Fredeking in dva kolega lahko pridobila dovoljenja za odvzem vzorcev zmajeve sline Komodo. Tako indonezijska kot ameriška vlada sta morali podpisati peticijo, ker je zmaj ogrožena vrsta, večina od 6000 živali, ki so ostale, pa najdemo v parku KomodoNational Park, ki zajema več otokov in je danes svetovna dediščina. Končno je 30. novembra 1995 prišel pomemben dan. Fredeking in Jon Arnett, kustosa plazilcev v živalskem vrtu Cincinnati, sta odletela na Bali, kjer sta se srečala z dr. Putrom Sastruwanom, profesorjem biologije in specialistom za zmaje Komodo na Univerzi Udayiana na Baliju. Vzela sta si dva dni časa, da sta si opomogla od jet zaostanka, nato pa sta v malem letalu Fokker odletela na indonezijski otok Flores, zaradi česar je bil Fredeking bolj nervozen kot možnost soočanja z zmaji Komodo.
Naslednji dan sta se s trajektom prebila do Komodo - še eno vznemirljivo doživetje za Fredeking, saj je trajekt večkrat potonil. Od daleč se je otok zdel zakrit v megli, s štrlečimi vulkanskimi klifi. Fredeking je od blizu videl, da je njegova obala obložena s kamnitimi nasadi in peščenimi zalivi. Velik del njegove notranjosti je bil suh, valovita savana, na večjih vrhovih je na pol na zgornjem delu bambusov gozd. Otok je podpiral različne velike sesalce, ki jih je človek uvažal: jeleni, vodni bivoli, merjasci, opice makaki in divji konj. Nihče ni vedel, kako so na otok prišli zmaji Komodo. Paleontologi so verjeli, da se je njihov rod razvil v Aziji pred 25 milijoni do 50 milijonov let kot plazilci, nato pa so se, ko sta se ti dve kopenski masi spopadli, preselili v Avstralijo. Ker je Indonezija takrat ležala bližje Avstraliji, so se morda zmaji prikradli na otoke in se razširili, sčasoma postajali večji, saj na njih otoki niso imeli plenilcev.
Vroče in prepoteno, biologi so preživeli prvo noč na otoku v vasi, ki ni bila nič drugega kot kopica bambusovih koč. Med lokalno večerjo z rižem in ribami so slišali zgodbe o zmajevitosti zmajev. Komodoš je v 15 letih od ustanovitve nacionalnega parka napadel in ubil osem vaščanov, večinoma otrok, in začeli so se voditi evidence. En starec se je ustavil poleg sledi, da bi se zadrževal: njegova supina oblika je bila videti ranljiva in vabljiva, tudi sam je postal žrtev zmajeve čeljustne pasti. Druge zgodbe, ki jih ni mogoče preveriti, so zaokrožile, odkar je W. Douglas Burden leta 1926 prišel v imenu Ameriškega muzeja za naravoslovno zgodovino in naredil prvo uradno študijo zveri ter jih ujel 27 in jih poimenoval Komodo zmaji. Burden je v New York City pripeljal tudi prvega zmaja Komodo. Med drugim je pripovedoval zgodbo o svoji pustolovščini Meriam C. Cooper in sprožil domišljijo hollywoodskega producenta. Cooper je zmaja spremenil v majmuna, dodal Fay Wray in leta 1933 dal svetu King Kong .
Že naslednje jutro je Fredeking videl, kako zmaj Komodo odtrga trebuh prestrašene koze. Na kratko je razmišljal, da bi prinesel pištole za pomivanje, da bi odnesel svoj plen, vendar se je zamislil, ko je izvedel, da bodo njegovi vrstniki pojedli sediranega zmaja. Komodos so tako kanibalistični, da bodo jedli drug drugega, tudi svoje mladiče. Na novo izpuščeni zmaji znajo po biološkem imperativu takoj pobegniti po visokih drevesih in prvi dve leti preživeti kot drevoredna bitja, zavarovana pred nagnjenimi čeljustmi svojih staršev spodaj.
Namesto da bi uporabili pomirjevala, sta Fredeking in njegove kohorte izstopila iz svojih skrivališč z dolgimi vilicami in eno dolgo palico, zasnovano za lovljenje krokodilov: raztegljiv drog s široko zanko na koncu. Voh je bil zdrsnjen nad zmajevo glavo in se je močno potegnil. Preden je zmedeno bitje lahko odreagiralo, je nanj skočilo šest moških. Jon Arnett v živalskem vrtu Cincinnati je držal zmajevo glavo in začel ovijati kanalski trak okoli nje. Drugi so ovili trak okoli svojih podaljšanih krempljev. Enako pomembno je, da je ranger zgrabil zmajev močan rep. Fredeking je posegel po dolgih Q-nasvetih, ki jih je prinesel za brisanje zmajeve sline. Ozrl se je v zmajeve oči besne oči, nato pa se zatekel na svoje tretje oko: "parietalno" oko na strehi lobanj, ki deluje kot svetlobni organ. Pomislil je v slino in bil šokiran nad tem, kako gosta in viskozna je bila - kot vazelin. En vzorec je bil posut v vialo, nato drugi. Fredeking je začel čutiti evforijo. To je bilo, ko je slišal, da je eden od drugih v resnici grozljivo rekel: "O moj bog."
Fredeking je pogledal in začutil paraliziran strah pred lovcem, ki je prešel iz plenilca v plen. Več kot desetina zmajev Komodo je napredovalo z vseh strani. Kuščarji, ki jih je ujel hrupni boj zmaja, ki so ga ujeli, so se kuščarji zbližali s čudovitim Komodijevim upanjem, da ga bodo pojedli - skupaj z moškimi okoli njega. Moški, zadihani z adrenalinom, so z vilicami palice odrinili na zmaje. Z dolžino, telesno maso in čisto plazilno močjo so se zmaji zlahka potisnili naravnost do moških in začeli hrepeneti stran, bodisi pri zmaju z vodilnim trakom bodisi na plošči z okusnimi človeškimi nogami. A videz visokih moških s palicami je bil videti, da jih zmede. Eden od stražarjev v parku - stara roka pri ravnanju z zmaji - je agresivno napredoval na enega večjih kuščarjev in ga odrinil z vilico. V napeti minuti ali tako je izid ostal negotov. Potem so se zmaji obrnili in se sklonili. Fredeking je dolgo zadihal. "Človek, oh človek, " je rekel. "Kaj počnemo za znanost."
Ob prvem potovanju sta obe Fredekingovi kohorti povzročili globoke praske na notranji strani njihovih teletov, tako da so sedeli na zmajevem hrbtu, da bi ga zadržali. Vedeli so, da je zmajeva luskasta koža - tako luskasta kot verižna pošta - prepojena tudi z bakterijami. V nekaj urah so se okužili in prenašali vročino. Tudi Fredeking je imel vročino. Vsi trije so jemali Ciprofloksacin in kmalu so se počutili bolje. Ni presenetljivo, da so bile zmajeve bakterije občutljive, glede na to, da hrošči verjetno nikoli niso naleteli na komercialne antibiotike.
Poleg brisov sline je Fredeking odšel z vzorci krvi iz zmajevih krvavečih dlesni. Bliskavica, zamrznjena v tekočem dušiku in shranjena v termosoloških posodah, so vzorce odpeljali nazaj v Teksas, kjer so Fredekingovi raziskovalci začeli delati. V slini Komodo so šteli 62 različnih vrst bakterij. Najmočnejši iz serije je bil Pasteurella multicida, ki je pogost pri mnogih domačih živalih, čeprav v veliko manj virulentnih sevih. Našli so tudi antibiotične peptide, skupaj z majhno molekulo, ki je še boljše opravila ubijanje bakterij. In vitro je molekula izločila tri najhujše bakterijske patogene: meticilin odporen S. aureus (MRSA), vankomicin odporen enterokok (VRE) in E. coli 0157: H7 ali Escherichia coli. Don Gillespie, veterinar, ki je bil v stiku s Fredekingom, je zaradi svojega dela s Komodosom v živalskem vrtu Nashville v Tennesseeju skrbel, da peptidi morda ne bodo zdržali dolgo v človeškem telesu. Toda te majhne molekule človeška protitelesa morda ne bodo prepoznala in je zato popoln kandidat za novi razred antibiotikov.
Najprej bi morali raziskovalci poskusiti peptide in molekule na miših, nato morskih prašičih, nato primatih. In celo gung ho Fredeking je vedel bolje, kot da bi lahko napovedoval. "Če miši naredijo dolge zelene repo in hrepenijo po človeškem mesu, bomo vedeli, da ni dobro, " je dejal. "V bistvu, kjer koli na poti tukaj, bi se ta stvar lahko razpadla."
