Leta 2009 je farmacevtski velikan GlaxoSmithKline objavil članek v protivirusnih raziskavah, v katerem opisuje obetavno novo zdravilo, ki so ga raziskovali njegovi znanstveniki. Zdravilo, imenovano GSK983, je bilo protivirusno sredstvo širokega spektra - zdravilo, ki se je lahko borilo proti številnim različnim virusom - in ki se zdi učinkovito proti HPV, mononukleozi in drugim. Članek je opisal sintezo spojine in učinke ter nadaljeval s sklepom, da upravičuje nadaljnjo študijo. A nenavadno je, da po raziskavi raziskovalci niso vedeli, kako spojina deluje.
Farmacevtski velikan je vložil veliko sredstev v zdravilo; ustrezen članek prikazuje sintezo na lestvici kilogramov, izvedena pa so bila tudi nekatera preskušanja na živalih. Nato je podjetje mirno prenehalo s poskusi. GSK983 je bil opuščen.
Leta so minila, a droga ni bila pozabljena. Ko niso izšli nobeni nadaljnji članki, se je skupina znanstvenikov na Stanfordu odločila, da se bodo problema lotili sami. "Zanimivo je bilo, da je obstajal dober antivirus, ki ga je industrija nekako pustila pri miru, verjetno zato, ker niso znali razložiti načina delovanja tega zdravila, " pravi Jan Carette, ki vodi laboratorij za virologijo na medicinski šoli v Stanfordu. Carette je sodelovala s kolegi iz oddelkov za genetiko in kemijo pri študiji, ki je bila objavljena marca v Nature Chemical Biology, ki je preučila mehanizem GSK983 in obravnavala nekatere njegove težave.
Zahvaljujoč številnim novim tehnikam ima lahko GSK983 navsezadnje prihodnost - takšno, ki bi zdravnikom lahko pomagala pri boju z nastajajočimi boleznimi, kot je Zika, ne da bi morali iti skozi toliko birokratskih pravic FDA. Toda GSK983 je le eno zdravilo, ki se uporablja samo za nekatere razrede virusov. Lahko bi bilo super ali pa bi lahko bila le ena v vrsti spojin pri iskanju protivirusnih zdravil širokega spektra - in program dvojnega genetskega presejanja, ki je bil uveden v tej študiji, bi lahko bil močan pripomoček, ki bo pospešil celoten postopek.
Če imate bakterijsko okužbo, greste k zdravniku, ki vam predpiše antibiotik. Nekateri so bolj učinkoviti kot drugi, nekateri pa so primernejši za določene okužbe, na splošno pa, če vržete antibiotik na bakterijo, bo okužba odstranjena. Ni tako pri virusih, za katere večina potrebuje lastna ciljna zdravila ali cepiva. Proces za razvoj takšnih načinov zdravljenja se lahko razteza desetletje ali več, do takrat pa se virus pogosto razvija in spreminja.
Zaradi tega bi lahko bil antivirus širokega spektra tako močan. Obseg enega zdravila (ali majhnega števila zdravil), ki se lahko uporablja pri nastajajočih epidemijah, kot je Zika, in redkih bolezni, ki ne pritegnejo dovolj pozornosti za izdajo posebnih zdravil, bi bilo zelo pomembno tako za farmacevtske družbe kot za javne zdravstvene organizacije, pospeši odziv na svetovne epidemije in reši življenje.
Toda običajno je protivirusni razvoj boleče počasen proces. Za razliko od bakterij, ki so dovzetne za splošne antibiotike, je izziv narediti spojine, ki bodo ciljno usmerjene na več virusov, ker je način razmnoževanja virusov tako raznolik in ker so aktivni znotraj gostiteljskih celic, razlaga Johan Nyets, profesor virologije pri univerza v Leuvenu v Belgiji, ki že desetletja zagovarja raziskave širokega spektra.
Hitrost razvoja drog je lahko ključna za zmanjšanje obsega izbruha. "Če se pojavi nov patogen, kot je bilo to pri Ziki, in morate začeti razvijati droge v času, ko se pojavi ta nov patogen, ste prepozni, ker traja povprečno 8-10 let, preden dobite spojino razvili v laboratoriju za klinično uporabo, "pravi Nyets. Ko kongres razpravlja o tem, kako (in koliko) financirati raziskave Žike, zaostajamo dlje in dlje.
GSK983 cilja na vrsto virusov, ki ugrabijo RNA gostiteljske celice in uporabi ta mehanizem podvajanja, da ustvari več virusov. Motnja tega procesa (tehnika, imenovana ciljanje na gostitelja) je eden od načinov za napad na okužbo, a ker so encimi, ki jih virus uporablja za ugrabitev gostiteljske celice, pomembni za samega gostitelja, stranski učinki pogosto vključujejo ubijanje ali omamljanje samih celic, poskušate zaščititi.
Posadka iz Stanforda je sumila, da je to morda zadržalo GSK983. V izvirnem prispevku so avtorji omenili, da bi gostiteljske celice med dajanjem zdravila včasih odmrle ali se prenehale množiti. "Izziv je ločiti protivirusne učinke in učinke zaviranja rasti, " so zapisali avtorji. GlaxoSmithKline je potrdil, da zdravilo zaradi toksičnosti ni nikoli napredovalo v preskušanjih na ljudeh.
"V resnici nimamo pojma, kakšni so bili načrti GSK za to zdravilo, kakšne so njihove dejanske ugotovitve, " pravi Michael Bassik, docent, katerega laboratorij je vodil genetske zaslone za študijo v Stanfordu. Bassik je moral odkriti, na kaj natančno so usmerjeni geni, da bi lahko ugotovili, kaj ubija celice. Za to je uporabil povsem novo tehniko - ali pa res dve vzporedni tehniki: CRISPR in RNA interference.
CRISPR je najnovejša tehnologija za urejanje genov na poti, z uporabo proteinov za spajanje ali v tem primeru izrez genetskih informacij. Ni tako preprosto, kot da vklopite stikalo, vendar postopek učinkovito izključi gene posebej, da bi videli, katere spremembe vedenja droge.
Po drugi strani interferenca RNA uvaja del RNA podatkov, ki ob prepisu zavira delovanje genov, namesto da bi ga popolnoma izklopil. Ker to spreminja delovanje genov, ne pa da jih uniči, ohranijo nekaj svojih dejanj. Tako tehnika ustvarja podatke o osnovnih genih, ki bi celico ubili, če bi jih v celoti ugnali.
Vsaka tehnika najde drugačen nabor genov; Ko jih je navzkrižno skliceval, je Stanfordova ekipa lahko izolirala verjetne tarče - to so geni (in encimi, ki jih proizvajajo), na katere zdravilo vpliva.
"Bistvo tega prispevka je reči, da s tem, ko naredite dve strategiji vzporedno, dobite veliko bolj celovito sliko o biologiji sistema in v tem primeru o biologiji, kako to zdravilo deluje, " pravi Bassik.
Kar je pokazalo, je bilo to: GSK983 deluje kot interferon - blokira encim imenovan DHODH, ki se uporablja pri razmnoževanju. (To je bilo v resnici tudi ugibanje GlaxoSmithKline.) Brez tega encima se ne more razmnoževati niti virus, ki temelji na RNA, niti celica, ki temelji na DNK. Ta vpogled daje raziskovalcem boljše razumevanje, kako uporabiti spojino za boj proti tovrstnim virusom, ne da bi ubili celice, ki jih poskušajo rešiti.
To še vedno pušča problem strupenosti. Toda s tem, ko je vedel, kateri encim je bil blokiran, je ekipa Stanforda uspela obnoviti samo podvajanje DNK, tako da je dodala spojino, imenovano deoksicitidin, in tako obrnila toksičnost, ne pa protivirusno aktivnost. Carette pravi njegovo učinkovitost z dengo, naslednji koraki pa vključujejo testiranje na Žiki.
To so v raziskavi preizkusili le in vitro, opozarja Bassik, in in vivo testi že potekajo. Resnično kaže na prihodnost potenciala GSK983, morda pa še pomembneje, kaže, da bi lahko bil dvojni zaslon CRISPR / RNA koristen proti enemu od glavnih spopadov pri odkrivanju drog. "Imate vrsto molekul, ne veste, kaj je njihov cilj, " pravi Bassik. "[Če] bomo lahko vstopili s to tehnologijo in ugotovili dejanski cilj, bi moral resnično olajšati razvoj teh zdravil."
GlaxoSmithKline pa posluša. "Ponovno zanimanje nas je spodbudilo, da znova pogledamo, kako lahko objavimo te podatke in omogočimo dostop do informacij znanstveni skupnosti, " pravi tiskovna predstavnica Kathleen Cuca.
