Denga, virus, ki ga prenašajo komarji, vsako leto okuži približno 50 milijonov ljudi in ubije 22.000. Letos je zaradi izbruhov v Indiji in na Tajvanu prišlo do tisoč okužb in nekaj deset smrti. Ne obstaja zdravljenje denge in cepiva, ki bi bilo popolnoma učinkovito.
Sorodne vsebine
- Bi lahko GM komarji utirali pot širjenju tropskega virusa?
- Konzervativna ocena za okužbe z mrzlico mrzlice v Indiji: 37 milijonov vsako leto
Dve skupini znanstvenikov, ena na avstralski univerzi v Queenslandu in druga na kalifornijski univerzi Berkeley, menita, da sta odkrila skrivnost virulentnosti denge: en sam protein, imenovan nestrukturni protein 1, ali NS1, ki deluje kot strup, ki ga sprosti bakterijske okužbe. Študije so v tokratni številki Science Translational Medicine .
Simptomi denge vključujejo vročino, izpuščaje, bolečine v mišicah in poškodbe krvnih žil, zaradi česar puščajo plazmo. V hujših primerih je izguba tekočine lahko smrtonosna, bolezen v njeni najresnejši obliki pa lahko postane denge hemoragična vročina, ki povzroča slabost, bruhanje in krvavitev ali modrice pod kožo.
Večina ljudi si preprosto opomore, nato pa dobi imuniteto na enega od štirih sevov virusa. Ni pa bilo jasno, kako hemoragična oblika bolezni povzroča škodo, ki je ubila bolnike. "Večinoma gre za to, da uhajate iz kapilar in ožilja, " pravi Eva Harris, profesorica nalezljivih bolezni in virologije, ki je vodila University of California, Berkeleyjeva ekipa. "Če se tekočine ne napolnijo, greš v dekompenziran šok."
Paul Young, glavni profesor na šoli za kemijo in bioznanost na univerzi v Queenslandu, in njegova ekipa so našli mehanizem, s katerim deluje NS1, medtem ko je Harris 'sam lahko izoliral beljakovine in ga uporabil za cepljenje miši.
Dengue ni bil vedno takšen problem; pred stoletjem je bila omejena na zelo malo krajev v tropih. Druga svetovna vojna je to spremenila, ker je komar, ki ga nosi, Aedes aegypti, po vsem svetu prevažal na tovornih ladjah. Če je nekoč denga potrebovala širjenje določenih živali, se zdaj zanaša na ljudi. Young je opozoril, da so ljudje učinkovito prenašalci denge pri komarjih. Aedes aegypti se rad razmnožuje na majhnih vodnih telesih - otroški bazeni, pokrovi za smeti in celo tla kopalnice. Tudi samice veliko ugriznejo.
Znanstveniki so že domnevali, da je hude primere povzročil preaktivni aktivni imunski odziv. Denga se, tako kot vsi virusi, razmnožuje tako, da prevzame stroje gostiteljske celice. V primeru denge so celice, imenovane dendritične celice, ki telo opozorijo na okužbo. Okužba stimulira celice, da proizvajajo citokine, majhne beljakovine, ki so del vnetnega odziva. To ponavadi ni smrtonosno.
Druga okužba z drugim sevom denge bo napačno usmerila imunski sistem. Protitelesa iz prve okužbe se pritrdijo na nov sev denge, saj je videti tako kot prva. Toda nov sev je nekoliko drugačen, zato protitelesa ne morejo popolnoma nevtralizirati virusa. Namesto tega omogočajo, da se virus pritrdi na T-celice, ki bi ga običajno ubile, in to širi virus še naprej, kar poveča virusno obremenitev za pacienta.
Ta animacija razlaga, kako se prenašajo bolezni, kot denga denga. Zasluge: C. Schaffer / AAAS.Rezultat je večja proizvodnja citokinov. Ena od funkcij citokinov je, da naredijo stene krvnih žil bolj prepustne, zaradi prekomerne proizvodnje pa so tesne. Zato druge okužbe pogosto vodijo v hude oblike bolezni in krvavitve. Na bolnikovi koži se pojavijo drobne pike krvi in pod kožo se naberejo večji žepi krvi.
Skrivnost je bila, kateri proteini so vpleteni in kako deluje. Tu je prišla Youngova ekipa. Na začetku 2000-ih je ekipa razvila način za testiranje denge z merjenjem koncentracij proteina NS1 v krvnem obtoku.
"V študiji na Tajskem smo ugotovili, da je večja verjetnost, da bolniki preidejo na hudo bolezen, če bolniki preidejo na hudo bolezen. Mislili smo, da gre le za označevanje virusne okužbe, " pravi Young. "Potem pa smo vprašali, ali ima tudi sam neposreden učinek."
Odločili so se, da bodo podrobneje pogledali na NS1. Takrat so ugotovili, da se veže na drugo molekulo, imenovano cestninski receptor 4 (TLR4). To mu omogoča povezavo s celicami v stenah krvnih žil, ki se imenujejo endotelne celice. NS1 je imunske celice spodbudila tudi k sproščanju citokinov - preaktivni vnetni odziv. NS1 deluje zelo podobno bakterijskim strupom.
Young pravi, da ugotovitve NS1 pomenijo, da bi bilo za zdravljenje denge mogoče uporabiti obstoječa zdravila. Nekatera različica tistih, ki na primer zdravijo sepso, morda deluje.
NS1 neposredno aktivira mišje makrofage in človeške imunske celice preko prirojenega imunskega receptorja TLR4. Sekretni NS1 je povzročil odvisno od odmerka povečanje protivnetnih citokinov, kar je porušilo celovitost enostenične celice in vodilo do vaskularnega uhajanja. Blokada TLR4 bodisi z antagonistom bodisi s protitelesom proti NS1 je ohranila celovitost endotela in zavirala uhajanje žil. (H. McDonald / Science Translational Medicine) Naslednje vprašanje je bilo, ali ga lahko kdo ustavi. Harrisova ekipa je na vlogo NS1 pri okužbi z dengo bolj neposredno gledala. Eksperimentirali so na miših, jih okužili z dengo, nato pa tudi z beljakovinami. Uporabili so NS1 iz vseh štirih sevov denge.
Raziskovalci so ugotovili, da so v obeh primerih miši razvile protitelesa. Odkrili so tudi, da NS1 sam po sebi lahko povzroči, da krvne žile puščajo tekočino. "Mislili smo, da ima morda beljakovina vlogo pri vaskularnem uhajanju, " pravi Harris.
Zdi se, da so miši, ki so imele majhno količino NS1, pokazale imunski odziv, zaščitene pred virusom. Harris pravi, da protitelesa povezujejo s samim beljakovinami, ne pa specifičnim virusnim sevom, NS1, ki ga proizvajajo vsi štirje sevi denge, pa je enak.
Zaščita pred virusom ni bila 100-odstotna v različnih sevih denge (imenovani DENV1, DENV2, DENV3 in DENV4). Harrisova ekipa je v svoji študiji ugotovila, da je bila zaščita 100-odstotna od tega seva, kadar je bila cepljena z NS1 iz DENV2. 75 odstotkov DENV1, 60 odstotkov pa DENV3 in DENV4.
Nato so protein in virus testirali na človeških pljučnih endotelijskih celicah v kulturi. Videli so, da NS1 ne more poškodovati celic, ko je bil protein TLR4 blokiran - več dokazov, da NS1 povzroča vaskularni uhajanje pri ljudeh.
Harris ugotavlja, da njihovo delo v povezavi z ugotovitvami Youngove ekipe, da TLR4 povezuje dengue z drugimi celicami, ponuja pomemben vpogled. "Če lahko ciljamo na TLR4, imamo nov način terapije, " pravi poleg cepiva.
Delati je treba še veliko, pravi. Čeprav vedo, da je krivec NS1, še ni jasno, kateri poseben del NS1 je tisti, ki ustvarja prava protitelesa in poškoduje celice. Opozarja, da ima virus zahodni Nil tudi NS1 in se obnaša drugače. "NS1 ima cel kup vlog, ki jih premalo razumemo, " pravi.
Glede na to bi lahko novo delo uradnikom javnega zdravja dodalo še eno orožje za nadzor bolezni; običajne metode so osredotočene na zatiranje komarja.
Youngsove in Harrisove skupine niso edine, ki se ukvarjajo z dengo. Sanofi Pasteur, podjetje, ki razvija, izdeluje in dobavlja cepiva, ima novo cepivo, ki je registrirano v številnih državah; odobritev za uporabo bi lahko prišla v naslednjih mesecih, pravi Susan Watkins, višja direktorica za komunikacije. Cepivo Sanofi uporablja oslabljen virus (gre pravzaprav za virus rumene mrzlice z "dlako" denge).
Glede na študijo New England Journal of Medicine je kandidat za cepivo Sanofi v povprečju zaščitil 66 odstotkov prostovoljcev, starih 9 let in več, pred vsemi štirimi sevi denge, kar 93 odstotkov pa jih je zaščitilo pred hudo obliko bolezni. Cepivo Sanofi sicer ne nudi enake stopnje zaščite pred vsemi štirimi sevi - pri eni vrsti je bilo le 42 odstotkov učinkovito, pri drugem pa 77 odstotkov.
Druga prednost uporabe NS1 kot osnove za cepivo je, da virus sploh ne vključuje uporabe virusa. "FDA bi bila srečnejša, če bi lahko odgnali koščke beljakovin, ki povzročajo bolezni in pustili tiste, ki nudijo zaščito, " pravi Harris.
